SYNGEN

Zu Beginn der siebziger Jahre stellte J. B. Hendrickson ein einfaches mathematisches Modell für die logische Beschreibung von Strukturen und Reaktionen vor, welches er später auch für die Implementierung des Programmsystems SYNGEN (Synthesis Generator) nutzte. Im Gegensatz zu den meisten anderen Syntheseplanungsprogrammen verzichtet SYNGEN vollständig auf eine Datenbank aus Transforms bzw. Reaktionsschemen als Wissenbasis. Es wird daher zu der Gruppe der logisch-orientierten Programmsysteme gezählt. Nachdem die Zielverbindung eingegeben wurde, generiert SYNGEN ohne Interaktion mit dem Anwender geeignete Synthesestrategien für diese Verbindung.
Die retrosynthetische Analyse erfolgt in zwei Stufen. In der ersten Stufe wird durch SYNGEN ausschließlich das Kohlenstoffgerüst der Zielverbindung ohne funktionelle Gruppen betrachtet, wobei eingebettete, nicht terminale Stickstoffatome als Teil des Gerüstes aufgefaßt werden. Die Zerlegung des Grundgerüstes erfolgt anhand von Bindungssätzen (jeweils eine Bindung oder eine Kombination von zwei Bindungen, die gebrochen wird), wobei immer auf eine möglichst konvergente Synthesestrategie geachtet wird. Um dies zu erreichen, versucht SYNGEN, das Kohlenstoffgerüst idealerweise in jeweils zwei aufeinander folgenden Schritten zu vier annähernd gleich großen Vorstufen zu zerlegen. Für diese Vorstufen wird überprüft, ob ihr Kohlenstoffgerüst in gleicher Form in verfügbaren Ausgangsmaterialien zu finden ist. SYNGEN verfolgt hier also eine topologische und auf Ausgangsmaterialen orientierte Synthesestrategie.
In der zweiten Stufe der retrosynthetischen Analyse wird versucht, für die so gefundenen Molekülskelette sämtliche chemischen Funktionalitäten zu generieren, die notwendigerweise für alle Aufbaureaktionen des Molekülgerüstes der Zielverbindung gebraucht werden. Dies geschieht durch rein mechanistische Betrachtungen, indem jede das Skelett aufbauende Reaktion als eine Kombination aus elektrophilen und nukleophilen Halbreaktionen angesehen wird. Um die Komplexität aller dabei möglicherweise in Erscheinung tretenden funktionellen Gruppen einschränken zu können, werden diese in abstrakter, generalisierter Form dargestellt und so in synthetisch maßgebliche Familien eingeteilt. Mit Hilfe dieser Darstellung werden die während der einzelnen Aufbauschritte benötigten chemischen Funktionalitäten in den Gerüstfragmenten aller Vorstufen etabliert. Für die vier Startverbindungen wird anschließend versucht, ihre generalisierte Darstellung in reale Ausgangsverbindungen zu überführen. Das erfolgt durch eine Suche in einem entsprechenden Katalog mit Ausgangsmaterialien. Gelingt die Suche nicht, versucht SYNGEN durch Umfunktionalisierung von Katalogverbindungen die benötigten Startverbindungen der Synthese zu generieren, wobei die Zahl dieser Umfunktionalisierungsschritte möglichst klein gehalten werden soll.
Als Katalog für die Suche nach Ausgangsmaterialien dient der aktuellen SYNGEN-Version eine Datenbank aus 6.000 Verbindungen mit Kohlenstoff-/Stickstoffskeletten in einer Größe von drei bis 16 Atomen und mit ca. 400 verschiedenen Grundgerüsten. Diese Datenbank wurde aus einer Sammlung von 170.000 kommerziell verfügbaren Ausgangsverbindungen abgeleitet.

Synthesestrategie von SYNGEN

© Prof. Dr. J. Gasteiger, Dr. Th. Engel, M. Sitzmann, CCC Univ. Erlangen, Thu Apr 22 13:31:24 2004 GMT
 BMBF-Leitprojekt Vernetztes Studium - Chemie