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10. Abbildung

Viele chemische Phänomene werden gleichzeitig von einer ganzen Reihe von Faktoren beeinflußt, hängen von vielen Parametern ab. Diese Parameter können als Koordinaten eines vieldimensionalen Raumes aufgefaßt werden; die einzelnen Beobachtungen entsprechen dann Punkte in diesem Raum. Will man die Struktur dieser von vielen Variablen abhängigen Information erkennen, die wesentlichen Zusammenhänge zwischen den einzelnen Datenpunkten sichtbar machen, so muß man die Dimensionalität des Raumes so weit reduzieren, daß er graphisch dargestellt und somit mit dem Auge analysiert werden kann. Bei einer derartigen Abbildung, beispielsweise in eine zweidimensionale Ebene, sollen die wesentlichen Beziehungen zwischen den Datenpunkten möglichst weitgehend erhalten bleiben.
Im Abschnitt 4.3 haben wir gesehen, wie ein dreidimensionaler Raum, eine Kugeloberfläche, durch ein Kohonen-Netz so auf die Oberfläche eines Torus abgebildet werden kann, daß die Nachbarschaftsbeziehungen zwischen den Punkten auf der Kugeloberfläche bestehen bleiben. Im folgenden werden zwei Beispiele für die Abbildung mehrdimensionaler chemischer Informationen durch ein Kohonen-Netz gegeben.

10.1. Chemische Reaktivität

Wir wollen noch einmal den in Abschnitt 7.1 vorgestellten Datensatz untersuchen, der eine Reihe von Einfachbindungen in aliphatischen Molekülen danach einteilt, ob sie leicht oder schwer heterolytisch gebrochen werden können (vgl. Abb. 31). Jede Bindung wurde dabei durch sieben elektronische und energetische Parameter wie Ladungsdifferenz, Bindungspolarisierbarkeit und Bindungsdissoziationsenergie gekennzeichnet (siehe Abb. 30). Der Bruch einer Bindung wird also als Punkt in einem siebendimensionalen Raum dargestellt.
Die Frage ist nun, separieren sich in diesem siebendimensionalen Raum die Punkte der reaktiven Bindungen von denen der nichtreaktiven? Und weiterhin, wenn dem so ist, läßt sich diese Trennung durch ein Kohonen-Netz auf einer zweidimensionale Fläche abbilden?
Mit den 149 Bindungen wurde ein Kohonen-Netz aus 11 x 11 Neuronen trainiert, wobei als Eingabedaten die Werte der sieben elektronischen und energetischen Faktoren (siehe Abb. 30) verwendet wurden. In Abbildung 46 ist das Ergebnis dargestellt. Tatsächlich finden sich reaktive Bindungen bevorzugt in bestimmten Neuronen und nichtreaktive in anderen. Die Neuronen der reaktiven Bindungen nehmen zudem einen zusammenhängenden Teil der Kohonen-Karte ein [29].

Abb. 46. Kohonen-Netz, das polare Bindungsbrüche, die durch sieben elektronische und energetische Parameter charakterisiert sind, abbildet. + bedeutet eine reaktive Bindung, - eine nichtreaktive Bindung, * eine Bindung, deren Reaktivität nicht festgelegt wurde.

Daraus läßt sich folgern, daß die gewählten Parameter die Heterolyse einer Bindung gut charakterisieren können - weil sich reaktive und nichtreaktive Bindungen trennen - und daß ein Kohonen-Netz diese Separation auch bei der Abbildung auf eine Fläche beibehalten kann. Es sei nochmals betont, daß das Kohonen-Netz ohne Unterweisung lernt, daß also die Information, ob eine Bindung reaktiv ist oder nicht, während des Lernverfahrens nicht genutzt wurde.
Noch ein weiterer Schluß kann aus der Abbildung 46 gezogen werden. Bindungsbrüche, die das gleiche Neuron aktivieren, dürften in etwa die gleiche Reaktivitätsinformation tragen, das Zusammenspiel der sieben Parameter sollte einen ähnlichen Nettoeffekt in der Reaktivität ergeben. Danach genügt es, von den Bindungen, die dasselbe Neuron aktivieren, eine einzige auszuwählen, wenn die Zusammenhänge zwischen der Reaktivität und den elektronischen und energetischen Parametern weiter untersucht werden sollen. Zugleich sollte aus jedem belegten Neuron mindestens eine Bindung gewählt werden, um das Reaktivitätsspektrum möglichst weit zu überstreichen. In der Tat wurde der Datensatz, der mit dem Backpropagation-Algorithmus studiert wurde (siehe Abschnitt 7.1), unter diesen Gesichtspunkten ausgewählt.
Die Kohonen-Methode kann also zur ausgewogenen Wahl von Datensätzen für Untersuchungen mit statistischen oder Mustererkennungsmethoden oder auch mit anderen neuronalen Netzen eingesetzt werden.

10.2. Elektrostatisches Potential

Das elektrostatische Potential um ein Molekül beeinflußt in entscheidendem Maße viele physikalische, chemische und biologische Eigenschaften der Substanz. Besonders bei der Untersuchung von Substrat- und Rezeptor-Wechselwirkungen, aber auch bei Studien zur chemischen Reaktivität werden elektrostatische Potentiale im Detail analysiert.
Bewegt man eine Probeladung, z. B. eine punktförmige positive Einheitsladung, um ein Molekül, so läßt sich für jeden Raumpunkt das elektrostatische Potential auf quantenmechanischem oder klassisch-elektrostatischem Wege bestimmen.

Schema 4. Molekülmodell von 3-Chlor-3-methylbutan-1-ol.

Schema 4 zeigt ein dreidimensionales Molekülmodell von 3-Chlor-3-methylbutan-1-ol und Abbildung 47 das elektrostatische Potential, das eine positve Punktladung auf der van-der-Waals-Oberfläche dieses Moleküls erfährt. Die Größe des elektrostatischen Potentials wird dabei in eine Farbcodierung übersetzt: Stark negative Werte des elektrostatischen Potentials, also Positionen, an denen eine positive Ladung angezogen wird (nucleophile Stellen), werden durch rot wiedergegeben; stark positive Werte, also Stellen, an denen eine positive Ladung abgestoßen wird (elektrophile Stellen), sind blau oder violett; Zwischenwerte werden kontinuierlich durch Farbübergänge dargestellt. Das elektrostatische Potential wurde dabei klassisch durch Summation der Coulomb-Wechselwirkungen der Probeladung mit den nach dem PEOE-Verfahren [30][31] erhaltenen Atomladungen berechnet.

Abb. 47. Elektrostatisches Potential auf der van-der-Waals-Oberfläche von 3-Chlor-3-methylbutan-1-ol. Rote Regionen haben ein negatives Potential, ziehen also eine positive Ladung an, in blauen und violetten Regionen wird sie abgestoßen.

Abbildung 47 gibt eine Parallelprojektion der Potentialverteilung auf der van-der-Waals-Oberfläche des Moleküls in die Zeichenebene wieder. Dabei kann natürlich jeweils nur derjenige Teil des elektrostatischen Potentials, der gerade vom Betrachter einzusehen ist, dargestellt werden. So ist z. B. in Abbildung 47 das Chloratom kaum zu sehen. Einen vollständigen Einblick in die Potentialverteilung kann man sich nur durch eine Reihe solcher Abbildungen aus verschiedenen Betrachterpositionen verschaffen. Je komplexer die Gestalt der van-der-Waals-Oberfläche und die Variation im elektrostatischen Potential ist, um so mehr Abbildungen braucht man, und es wird immer schwieriger, einen ganzheitlichen Eindruck von der Potentialverteilung und den Beziehungen zwischen den elektrophilen und nucleophilen Zentren zu erhalten.
Diese Unzulänglichkeit einer Parallelprojektion auf eine Ebene (Bildschirm) ließ uns nach anderen Projektionsmethoden suchen, die in einer einzigen Abbildung auf eine Ebene die wesentlichen Aspekte des elektrostatischen Potentials auf der Moleküloberfläche wiedergeben können [68]. Ein Kohonen-Netz ist eine derartige Projektionsmethode.
Abbildung 48 zeigt die Projektion des elektrostatischen Potentials des Alkohols 3-Chlor-3-methylbutan-1-ol aus Abbildung 47 auf ein Kohonen-Netz. Um diese Abbildung zu erhalten, wurden willkürlich 20000 Punkte von der Moleküloberfläche ausgewählt und mit der x-, y- und z-Koordinate eines jeden Punktes ein Kohonen-Netz mit 60 x 60 Neuronen trainiert. Nachdem alle Punkte über das Netz geschickt worden waren, wurde untersucht, welche Neuronen mit welchen Punkten besetzt waren.
In der Tat fanden sich Punkte mit gleichen oder ähnlichen Potentialwerten im gleichen oder in nahe beieinanderliegenden Neuronen. Das elektrostatische Potential auf der van-der-Waals-Oberfläche eines Moleküls wurde also auf die Kohonen-Karte abgebildet, wobei die Nachbarschaftsbeziehungen auf der van-der-Waals-Oberfläche weitgehend erhalten blieben.

Abb. 48. Kohonen-Netz des elektrostatischen Potentials aus Abbildung 47.

Es sei nochmals daran erinnert, daß in einem Kohonen-Netz die Abbildung auf die Oberfläche eines Torus erfolgt, also auf eine Fläche ohne Anfang und Ende (vgl. Abb. 24). Die Karte der Abbildung 48 kann also beliebig nach oben oder unten oder nach links oder rechts verschoben werden.
Ein Vergleich der Kohonen-Karten der elektrostatischen Potentiale von Molekülen läßt wesentliche Ähnlichkeiten in den elektronischen Eigenschaften der Moleküle auf ihrer Oberfläche erkennen, also an Stellen, an denen sie in unmittelbaren Kontakt mit ihrer Umgebung treten. Das elektrostatische Potential auf der Oberfläche eines Moleküls ist ein entscheidender Faktor für die Wechselwirkung eines Substrats mit einem biologischen Rezeptor. Somit sollten Kohonen-Karten der elektrostatischen Potentiale von Molekülen, die an den gleichen Rezeptor binden, gewisse Ähnlichkeiten aufweisen.
In der Tat konnte gezeigt werden, daß die Kohonen-Karten der elektrostatischen Potentiale von Verbindungen, die an den muscarinischen Rezeptor binden, eine Reihe charakteristischer Gemeinsamkeiten zeigen, Ähnlichkeiten, die z.B. in den Kohonen-Karten der elektrostatischen Potentiale von Molekülen, die an den nicotinischen Rezeptor binden, nicht zu finden sind [68].
Kohonen-Karten lassen also in einer einzigen Abbildung wesentliche Charakteristika elektrostatischer Potentiale erkennen, Charakteristika, die offensichtlich auch für die Bindung von Substraten an biologische Rezeptoren wesentlich sind.

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Johann.Gasteiger@chemie.uni-erlangen.de