IV. Synthetische Zugänglichkeit von Benzolderivaten

1. Anwendung der Ähnlichkeitssuchen auf Benzolderivate

Da nicht alle 39 Transformationen für die zu untersuchenden Verbindungsklassen sinnvoll erschienen, mußte bei der Durchführung der verschiedenen Transformationssuchen eine Auswahl getroffen werden. Aus diesem Grund wurden nur folgende Transformationssuchen im Janssen-Chemikalienkatalog mit 8464 Verbindungen ausgeführt:

• Carbon skeleton
• Rings with skeleton
• Ring substitution positions
• Aromatic system including alpha atoms

Die bei den Ähnlichkeitssuchen erhaltenen Trefferlisten waren zum Teil sehr umfangreich (bis zu 863 Treffer), so daß sie nur auszugsweise in Form von überschaubaren Tabellen wiedergegeben werden konnten. Die Anzahl der Treffer pro Ähnlichkeitssuche und Anfragestruktur ist jedoch in einer separaten Spalte vermerkt. Bei der Auswahl der Beispieltreffer wurde darauf geachtet, ein möglichst breites Spektrum an Verbindungen abzudecken. So finden sich einerseits sehr einfache Moleküle, andererseits auch komplexe Ringsysteme.

Als Anfragestruktur für die Transformationssuchen dienten stets methylsubstituierte Benzole, die sich je nach untersuchter Verbindungsklasse in der Anzahl und in der Stellung der Substituenten unterschieden. Man kann daher die Methylgruppen ebenfalls als (Transforma-tions-)Platzhalter für verschiedene Substituenten betrachten. Welche Substituenten nach der Transformation an dieser Position sitzen können, hängt von der Art der durchgeführten Transformation ab. Wichtig ist, sich hierbei folgendes allgemeines Prinzip zu vergegenwärtigen:

Durch dieses Prinzip wird es überhaupt erst ermöglicht, Aussagen über die synthetische Zugänglichkeit zu treffen. Denn von einfachen Anfragestrukturen ausgehend, erhält man komplexere Vertreter der gleichen Verbindungsklasse. Hätte man direkt den komplexeren Vertreter als Anfragestruktur verwendet, so würde man genau die gleiche Trefferliste erhalten. Anhand der verschiedenen Verbindungen einer Trefferliste kann nun gezeigt werden, wie einfach sich die einzelnen Treffer ineinander überführen lassen.

Zur Charakterisierung der einzelnen Transformations- und Substruktursuchen wurden für die erhaltenen Trefferlisten fünf verschiedene Kriterien ersonnen. Erfüllt eine Ähnlichkeitssuche ein bestimmtes Kriterium, so ist hierfür ein Beispieltreffer angezeigt. Wird das Kriterium nicht erfüllt, so erscheint ein Strich (-). In einigen Fällen trat auch der Fall auf, daß zwar die Transformationssuche das Kriterium erfüllte, jedoch kein Beispielmolekül dafür im Janssen-Katalog vorhanden war. Die fünf Kriterien lauteten wie folgt:

• Kann der Treffer ein anelliertes Ringsystem aufweisen oder ein Cyclophan darstellen?
• Liegen an den -Positionen der Ringsubstituenten ausschließlich C-Atome vor?
• Liegen an den -Positionen der Ringsubstituenten ausschließlich Heteroatome vor?
• Liegen an den -Positionen der Ringsubstituenten sowohl C-Atome als auch Heteroatome vor?
• Liegen im Treffer mehr Ringsubstituenten vor als in der Anfragestruktur
  (hierbei ist zu beachten, daß diese zusätzlichen Substituenten -Heteroatome darstellen müssen. Ferner bezieht sich dieses Kriterium nur auf den aromatischen Ring, der den Treffer ausgelöst hat)?

2. Transformations- und Substruktursuchen 1,2-disubstituierter Benzole

3. Transformations- und Substruktursuchen 1,3-disubstituierter Benzole

4. Transformations- und Substruktursuchen 1,4-disubstituierter Benzole

5. Bewertung der Ergebnistabellen disubstituierter Benzolderivate

Die größte strukturelle Ähnlichkeit zeigen die Treffer der Transformationssuche "rings with skeleton", da hierbei keine anellierten -Heteroringsysteme mehr in den Verbindungen vorkommen können. Beinahe alle Treffer lassen sich daher in nur wenigen Reaktionsschritten ineinander überführen. Durch die Wahl der Reaktionsbedingungen kann beispielsweise gesteuert werden, ob die Bromierung von m-Xylol an der Methylgruppe oder am Aromatenkern stattfindet und so dementsprechend Verbindung 1489 oder 1491 (beide Seite 22 ) liefert.

Die Transformation "ring substitution positions" läßt im Vergleich zu den beiden vorherigen Transformationen einen weiteren Bereich an struktureller Ähnlichkeit zu. Zwar sind auch hier keine anellierten -Heteroringsysteme zugelassen, doch ist das zusammenhängende Kohlenstoffgerüst in der Größe nicht mehr auf das ursprüngliche C-Gerüst der Anfragestruktur beschränkt (siehe Verbindung 4218, Seite 22 ). Solche Treffer stellen daher keine guten Ausgangsmaterialien für das Kohlenstoffgerüst der Anfragestruktur dar, da hierbei C-C-Einfachbindungen gebrochen werden müßten. Im Gegensatz zu den beiden vorherigen Transformationen ist hier die Zahl der Ringsubstituenten bei Treffern und Anfragestruktur immer identisch.

Die Transformation "aromatic system including alpha atoms" nimmt bezüglich der strukturellen Ähnlichkeit der erhaltenen Verbindungen eine Mittelstellung zwischen "ring substitution positions" und den beiden ersten Transformationen ein. Das Kohlenstoffskelett ist in der Größe zwar nicht beschränkt, jedoch ist die Zahl und die Art der -Substituenten vorgeschrieben. Verbindung 2660 ( Seite 20 ) stellt einen typischen Treffer für diese Transformationssuche dar und weist durch die drei annelierten Ringe schon eine sehr spezielle Struktur auf, während Verbindung 854 ( Seite 20 ) auch über die vorherigen Transformationssuchen gefunden werden kann.

Die einzelnen Substruktursuchen unterscheiden sich nur über die Definition der -Atome in der Anfragestruktur. Im Gegensatz zu den Transformationssuchen "carbon skeleton" und "rings with skeleton" weisen sämtliche Treffer der Substruktursuchen die Anfragestruktur mit dem gleichen Substitutionsmuster und identischen -Atomen in ihrem Gerüst auf. Dies bedeutet, daß wenn die Anfragestruktur am Aromatenkern 1,4-disubstituiert ist, auch sämtliche Treffer der Substruktursuche dieses Merkmal aufweisen müssen. Verbindungen wie 521 und 4628 (beide Seite 24 ) können daher nicht über die gleiche Substruktursuche gefunden werden, da sie einen unterschiedlichen Substitutionsgrad besitzen.

Bei den Substruktursuchen "2 -C-Substituenten" und "Substituenten unbestimmt" (beide Seite 24 ) bzw. der Transformationssuche "aromatic system including alpha atoms" ( Seite 24 ) wird mit Verbindung 6611 auch ein Cyclophan gefunden. Dieser Treffer ist ein Beispiel dafür, daß die Anfragestruktur auch mehrfach in der gefundenen Verbindung enthalten sein kann. Die Synthese kann über , '-Dibrom-p-xylol (Janssen 2736) und der entsprechenden metallorganischen Verbindung erfolgen (z. B. , '-Dilithio-p-xylol oder analoge Grignard-Reagenz).

Der Grund für die höhere Trefferzahl der Substruktursuche "Substituenten unbestimmt" im Vergleich zur Transformationssuche "ring substitution positions" liegt darin, daß bei einer Transformationssuche Molekülgerüste fragmentiert werden und nur die größten Fragmente im weiteren Verlauf der Suche eine Berücksichtigung finden. Liegt die Anfragestruktur nur in einem kleineren Fragment vor, geht sie für die Transformationssuche verloren. Bei einer Substruktursuche findet hingegen keine Fragmentierung statt und die Molekülgröße der erhaltenen Verbindungen ist prinzipiell unbeschränkt, wodurch sich eine größere Trefferzahl ergibt. Diese höhere Zahl bedeutet jedoch nicht automatisch eine bessere synthetischen Zugänglichkeit, da, wie bereits gezeigt wurde, auch Verbindungen gefunden werden, die ein so großes Molekülgerüst besitzen, daß sie als Ausgangsverbindung für die Anfragestruktur ungeeignet sind.

Die Substruktursuche "Substituenten unbestimmt" ermöglicht auch eine prozentuale Berechnung der Anteile der einzelnen Verbindungsklassen im Janssen-Chemikalienkatalog mit 8464 Verbindungen. Für die disubstituierten Aromaten ergeben sich folgende Zahlen:

1,2-disubstituierte Benzole: 617 Verbindungen = 7,3 %

1,3-disubstituierte Benzole: 262 Verbindungen = 3,1 %

1,4-disubstituierte Benzole: 863 Verbindungen = 10,2 %

Die prozentuale Verteilung der einzelnen Stellungsisomeren überrascht nicht. Die bei elektronenreichen, monosubstituierten Benzolen bevorzugte Ringpositionen für eine elektrophile aromatische Substitution befindet sich in ortho- bzw. para-Stellung zum schon vorhandenen Substituenten. Offensichtlich wird also der überwiegende Teil der disubstituierten Benzole im Janssen-Chemikalienkatalog auf diesem Wege erzeugt. Der höhere Anteil der p-ständigen disubstituierten Aromaten kann als Hinweis darauf gewertet werden, daß diese Position gegenüber der ortho-ständigen sterisch bevorzugt ist (zumal pro monosubstituierten Aromaten zwei o-Positionen, aber nur eine p-Position vorliegt).

6. Transformations- und Substruktursuchen 1,2,3-trisubstituierter Benzole

6.1. Einzelne Substruktursuchen der Kategorie " -C- und Heteroatomsubstituenten" für 1,2,3-trisubstituierte Benzole

Beschreibung der SubS n: Benzolringposition C: -C-Kohlenstoffsubstituent X: Heteroatomsubstituent	Anfragestruktur C: Kohlenstoff mit freien Valenzen X: Heteroatom mit freien Valenzen	Anzahl der Treffer
1 Heteroatomsubstituent
1X 2C 3C		37
1C 2X 3C		21
2 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 3C		21
1X 2C 3X		44
Summe aller Treffer 1		123

1 Diese Zahl erscheint auch in der Spalte "Anzahl der Treffer" für die Substruktursuche " -C- und Heteroatomsubstituenten" in der vorherigen Tabelle.

7. Transformations- und Substruktursuchen 1,2,4-trisubstituierter Benzole

7.1. Einzelne Substruktursuchen der Kategorie " -C- und Heteroatomsubstituenten" für 1,2,4-trisubstituierte Benzole

Beschreibung der SubS n: Benzolringposition C: -C-Kohlenstoffsubstituent X: Heteroatomsubstituent	Anfragestruktur C: Kohlenstoff mit freien Valenzen X: Heteroatom mit freien Valenzen	Anzahl der Treffer
1 Heteroatomsubstituent
1X 2C 4C		39
1C 2X 4C		28
1C 2C 4X		53
2 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 4C		188
1X 2C 4X		121
1C 2X 4X		108
Summe aller Treffer 1		537

1 Diese Zahl erscheint auch in der Spalte Anzahl der Treffer" für die Substruktursuche -C- und Heteroatomsubstituenten" in der vorherigen Tabelle.

8. Transformations- und Substruktursuchen 1,3,5-trisubstituierter Benzole

8.1. Einzelne Substruktursuchen der Kategorie " -C- und Heteroatomsubstituenten" für 1,3,5-trisubstituierte Benzole

Beschreibung der SubS n: Benzolringposition C: -C-Kohlenstoffsubstituent X: Heteroatomsubstituent	Anfragestruktur C: Kohlenstoff mit freien Valenzen X: Heteroatom mit freien Valenzen	Anzahl der Treffer
1 Heteroatomsubstituent
1X 3C 5C		15
2 Heteroatomsubstituenten
1X 3X 5C		31
Summe aller Treffer 1		46

1 Diese Zahl erscheint auch in der Spalte "Anzahl der Treffer" für die Substruktursuche " -C- und Heteroatomsubstituenten" in der vorherigen Tabelle.

9. Bewertung der Ergebnistabellen trisubstituierter Benzolderivate

Anhand der Verbindung 4276 ( Seite 29 ) lassen sich die Unterschiede zwischen der Transformationssuche "aromatic system including alpha atoms" und der Substruktursuche "3 -C-Substituenten" aufzeigen. Bei der Transformation bleiben beide Aromatenkerne erhalten und es wird nur der Fünfring an der Carbonylgruppe geöffnet. Daher stellt 4276 auch keinen Treffer im Sinne der Transformationssuche dar, denn Anfragestruktur und transformierte Katalogverbindung sind nicht identisch. Bei der Substruktursuche wird hingegen die Anfragestruktur in der Verbindung 4276 gefunden, so daß diese als Treffer ausgegeben wird. Analoge Betrachtungen gelten auch für die Verbindungen 5781 ( Seite 29 ), 7764 ( Seite 32 ) und 8172 ( Seite 35 ).

Die Substruktursuchen der Kategorie " -C- und Heteroatomsubstituenten" sind aus Gründen der Übersichtlichkeit in einer separaten Tabelle festgehalten. Sie erlauben die gezielte Suche nach einem bestimmten Substitutionsmuster am Aromatenkern. Verbindung 617 ( Seite 29 ) fällt in die Kategorie "1X 2C 3C" und ist ein Beispiel hierfür. Die Darstellung kann über eine Nitrierung von o-Xylol an C ₃ erfolgen. Die vollständige Oxidation der beiden Methylgruppen führt zu einer Dicarbonsäure, die anschließend in das entsprechende Acylhalogenid umgewandelt wird. Die Umsetzung mit Hydrazin und die Reduktion der Nitrogruppe liefert dann Verbindung 617 in einer fünfstufigen Reaktionsfolge.

Ein auf den ersten Blick unverständliches Ergebnis der Substruktursuchen soll an dieser Stelle noch erläutert werden. Man könnte erwarten, daß die Zahl der Treffer der Substruktur-suche "Substituenten unbestimmt" die Summe der anderen Substruktursuchen ergibt. Dieses ist jedoch nicht so. Vielmehr ist die Zahl höchstens gleich groß, oftmals jedoch kleiner. Den Grund hierfür erkennt man bei Betrachtung der folgenden Substanz:

Die Substruktursuche "Substituenten unbestimmt" ermöglicht auch hier eine prozentuale Berechnung der Anteile der einzelnen Verbindungsklassen im Janssen-Chemikalienkatalog mit 8464 Verbindungen. Für die trisubstituierten Aromaten ergeben sich folgende Zahlen:

1,2,3-trisubstituierte Benzole: 149 Verbindungen = 1,8 %

1,2,4-trisubstituierte Benzole: 708 Verbindungen = 8,4 %

1,3,5-trisubstituierte Benzole: 73 Verbindungen = 0,9 %

Der niedrige Wert der 1,3,5-trisubstituierten Aromaten mag in der schwierigeren Synthese solcher Verbindungen begründet sein (alle Substituenten stehen in meta-Stellung zueinander). So finden sich im Janssen-Chemikalienkatalog mit über 8000 Verbindungen ganze 11 Benzole (siehe Seite 35 ), die ausschließlich C-Substituenten an diesen -Ringpositionen aufweisen. Werden in disubstituierten Benzolen -C-Substituenten mit Heteroatomsubstituenten kombiniert, so ergeben sich durch Ausnützung der unterschiedlich dirigierenden Wirkungen vielfältige Möglichkeiten der Drittsubstitution, wodurch die hohe Zahl der 1,2,4-trisubstituierten Benzole erklärt werden kann. 1,2,3-trisubstituierte Aromaten sind aus sterischen Gründen gegenüber den 1,2,4-trisubstituierten Benzolen benachteiligt, was sich in dem kleineren prozentualen Anteil wiederspiegelt.

10. Transformations- und Substruktursuchen 1,2,3,4-tetrasubstituierter Benzole

10.1. Einzelne Substruktursuchen der Kategorie " -C- und Heteroatomsubstituenten" für 1,2,3,4-tetrasubstituierte Benzole

Beschreibung der SubS n: Benzolringposition C: -C-Kohlenstoffsubstituent X: Heteroatomsubstituent	Anfragestruktur C: Kohlenstoff mit freien Valenzen X: Heteroatom mit freien Valenzen	Anzahl der Treffer
1 Heteroatomsubstituent
1X 2C 3C 4C		2
1C 2X 3C 4C		2
2 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 3C 4C		5
1X 2C 3X 4C		1
1X 2C 3C 4X		16
1C 2X 3X 4C		1
3 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 3X 4C		13
1X 2X 3C 4X		2
Summe aller Treffer 1		42

1 Diese Zahl erscheint auch in der Spalte Anzahl der Treffer" für die Substruktursuche -C- und Heteroatomsubstituenten" in der vorherigen Tabelle.

11. Transformations- und Substruktursuchen 1,2,3,5-tetrasubstituierter Benzole

11.1. Einzelne Substruktursuchen der Kategorie " -C- und Heteroatomsubstituenten" für 1,2,3,5-tetrasubstituierte Benzole

Beschreibung der SubS n: Benzolringposition C: -C-Kohlenstoffsubstituent X: Heteroatomsubstituent	Anfragestruktur C: Kohlenstoff mit freien Valenzen X: Heteroatom mit freien Valenzen	Anzahl der Treffer
1 Heteroatomsubstituent
1X 2C 3C 5C		3
1C 2X 3C 5C		21
1C 2C 3C 5X		0
2 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 3C 5C		5
1X 2C 3X 5C		1
1X 2C 3C 5X		6
1C 2X 3C 5X		8
3 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 3X 5C		53
1X 2X 3C 5X		13
1X 2C 3X 5X		17
Summe aller Treffer		127

12. Transformations- und Substruktursuchen 1,2,4,5-tetrasubstituierter Benzole

12.1. Einzelne Substruktursuchen der Kategorie " -C- und Heteroatomsubstituenten" für 1,2,4,5-tetrasubstituierte Benzole

Beschreibung der SubS n: Benzolringposition C: -C-Kohlenstoffsubstituent X: Heteroatomsubstituent	Anfragestruktur C: Kohlenstoff mit freien Valenzen X: Heteroatom mit freien Valenzen	Anzahl der Treffer
1 Heteroatomsubstituent
1X 2C 4C 5C		12
2 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 4C 5C		14
1X 2C 4X 5C		6
1C 2X 4X 5C		3
3 Heteroatomsubstituenten
1X 2X 4X 5C		28
Summe aller Treffer 1		63

1 Diese Zahl erscheint auch in der Spalte Anzahl der Treffer" für die Substruktursuche " -C- und Heteroatomsubstituenten" in der vorherigen Tabelle.

13. Bewertung der Ergebnistabellen tetrasubstituierter Benzolderivate

Bei den 1,2,3,5-tetrasubstituierten Benzolen ( Seite 43 ) sind die Trefferzahlen schon etwas größer. Die Verbindungen 5364 und 8073 ( Seite 43 ) weisen am aromatischen C-2-Kohlenstoffatom eine Aldehyd- bzw. Carboxylgruppe auf und lassen sich direkt aus der Anfragestruktur 7615 durch Oxidation erzeugen.

In der Klasse der 1,2,4,5-tetrasubstituierten Benzole werden bei den Transformationssuchen "carbon skeleton" und "rings with skeleton" mit Verbindung 3673 und 7639 ( Seite 46 ) auch hexasubstituierte Aromaten gefunden. Verbindung 3673 läßt sich direkt durch Nitrierung von Verbindung 7616 gewinnen. Das Diamin 7639 läßt sich wiederum durch Reduktion von 3673 herstellen. Verbindung 865 ( Seite 46 ) stellt das Anhydrid von 864 ( Seite 46 ) dar und kann aus diesem durch Entwässerung gewonnen werden. Verbindung 864 wird durch Oxidation aus der Anfrageverbindung 7615 erzeugt und liefert bei Umsetzung mit Ammoniak Verbindung 7224 ( Seite 46 ). Das Dithiol 3851 ( Seite 46 ) kann in einer zweistufigen Umsetzung aus Verbindung 7616 hergestellt werden. Zunächst werden auf radikalischem Wege die Methylgruppen halogeniert und anschließend die Halogenatome durch Hydrogensulfid substituiert. Man erkennt, daß die einzelnen Treffer mit nur wenigen Reaktionsschritten ineinander überführt werden können.

Die Substruktursuchen ergeben ein breites Spektrum an Verbindungen. Der Treffer 1299 ( Seite 43 ) läßt sich in einer zweistufigen Reaktion aus Phenol erzeugen. Hierfür wird Phenol zunächst im wasserfreien Medium bromiert und anschließend das entstandene p-Bromphenol abgetrennt. Über eine Friedel-Crafts-Alkylierung werden nun die Methylgruppen eingeführt, wodurch Verbindung 1299 entsteht. Verbindung 2748 ( Seite 46 ) läßt sich über eine Friedel-Crafts-Alkylierung aus tertiär-Butylchlorid, FeCl ₃ und Hydrochinon gewinnen.

Die Substruktursuche "Substituenten unbestimmt" ermöglicht wiederum eine prozentuale Berechnung der Anteile der einzelnen Verbindungsklassen im Janssen-Chemikalienkatalog mit 8464 Verbindungen. Für die tetrasubstituierten Aromaten ergeben sich hierbei folgende Zahlen:

1,2,3,4-tetrasubstituierte Benzole: 42 Verbindungen = 0,5 %

1,2,3,5-tetrasubstituierte Benzole: 169 Verbindungen = 2,0 %

1,2,4,5-tetrasubstituierte Benzole: 102 Verbindungen = 1,2 %

Die relativ niedrigen Anteile aller tetrasubstituierten Aromaten deuten auf die Schwierigkeit einer gezielten Synthese hin. Bei trisubstituierten Benzolen sind verläßliche Vorhersagen bezüglich einer weiteren aromatischen Substitutionsreaktion nur schwer möglich, sofern die einzelnen Ringsubstituenten unterschiedliche oder auch entgegengesetzte I- und M-Effekte aufweisen.