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2 Gefriertrocknung

2.1 Aufbau einer Gefriertrocknungsanlage

Eine Gefriertrocknungsanlage (Abb. 2.1) verfügt über eine Vakuumkammer (Abb. 2.1-1) , in der sich kühl- und beheizbare Stellflächen aus Edelstahl (Abb. 2.1-5) befinden. Somit ist es möglich das Produkt einzufrieren, zu kühlen, zu erwärmen und die im Verlauf der Trocknung verbrauchte Sublimationsenergie wieder zuzuführen. Die Trocknungskammer ist über ein Zwischenventil (Abb. 2.1-2) mit dem Kondensator (Abb. 2.1-3) verbunden, auf dessen Oberfläche der aus dem Produkt sublimierende Wasserdampf kondensiert. Die Kondensatoren bestehen meist aus Kühlschlangen und werden mit Kältemittel über einen Kompressor auf niedrige Temperaturen gekühlt. Mittels einer Ringpumpe, die mit beiden Bereichen der Anlage verbunden ist, ist das Regeln des Kammerdruckes realisierbar. Diese Pumpe fungiert als Vakuumpumpe. Nach Beendigung des Trocknungsprozesses wird die Trocknungskammer über Belüftungsventile (Abb. 2.1-6) wieder auf Normaldruck gebracht. Die Probengefässe können sowohl unter Vakuum, als auch nach Belüftung mit Inertgas hydraulisch verschlossen werden. Gefriertrocknungsanlagen können nach dem Prozess mittels Wasserdampf oder Gas (H2O2) sterilisiert werden [Oetjen 1997]. Die Steuerung der Anlage erfolgt über einen Computer, der die Daten auf die speicherprogrammierbare Steuerung (SPS) der Anlage überträgt.

Abb. 2.1: Prinzipzeichnung GT- Anlage [Bauer 1993]

2.2 Zielsetzung und Gesetzmässigkeiten der Gefriertrocknung

Eis weist auch bei niedrigen Temperaturen einen Dampfdruck auf [Zimmermann 1998]. Am Tripelpunkt beträgt der Dampfdruck von Eis noch 6,6hPa, was bedeutet, dass Wassermoleküle aus der Eisphase direkt in die Dampfphase übergehen können (Sublimation). Die Sublimationsfähigkeit von Eis bildet die Grundlage der Gefriertrocknung (Lyophilisation =lösungsfreundlich machen) (Abb. 2.2). Lyophilisation beeinhaltet das Einfrieren einer Lösung, das Sublimieren des Lösungsmittels im Vakuum und die Entfernung von `non-frozen´ Wasser.

Abb. 2.2: Phasen der Gefriertrocknung im Phasendiagramm des Wassers [Bauer 1993]

In den Gefriertrocknungsprozess gehen mannigfaltige Parameter wie Abkühlgeschwindigkeit, Einfriertemperatur, Kammerdruck, Stellflächentemperatur, Länge der Haupttrocknung etc. ein, die die Komplexität dieses Verfahren zeigen (Abb. 2.3). Grundsätzlich wird die Gefriertrocknung in drei voneinander abgegrenzte Schritte eingeteilt, die zeitlich nacheinander ablaufen.

Einfrieren:

Abkühlen der Lösung bis entweder Wasser und Feststoff vollständig auskristallisieren oder sich Zonen von kristallinem Eis mit glasartig erstarrten amorphen Zonen abwechseln.
Haupttrocknung:
Unter vermindertem Druck sublimieren die in der Einfrierphase entstandenen Eiskristalle, wobei durch beheizte Stellflächen die dazu nötige Energie bereitgestellt wird.
Nachtrocknung:
Restwasser, das in der Produktmatrix ad-/bzw. absorbiert ist, wird entfernt und das Produkt auf seine gewünschte Endfeuchte getrocknet (unter starkem Vakuum und erhöhten Temperaturen).

Abb. 2.3: Physikalische Parameter, die das Einfrier- und Trocknungs-verhalten bestimmen [Franks 1990]

2.2.1 Einfrieren

Wasser ist ein polares Molekül. Es kommt zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken und einer geordneten Struktur. Kristallines Eis besteht aus regelmässig angeordneten Sauerstoff- und Wasserstoffatomen in einem hexagonalen Kristallgitter, das unter verschiedenen Bedingungen ausgebildet werden kann [Gölker 1989]. Beginnt die Eisbildung in reinem Wasser (Gefrierpunkt 0°C), sind keine Kristallisationskeime vorhanden, sondern nur Molekülcluster. Je nach Grösse und Lebensdauer können die Cluster in Abhängigkeit der herrschenden Temperatur als Kristallisationskeime dienen (homogene Nukleation). Beginnt die Eisbildung in einer Lösung liegen die Verhältnisse anders. In der Lösung befinden sich Partikel, die als Kristallisationskeime fungieren (heterogene Nukleation) und die Eiskristallbildung erleichtern. Eis existiert in verschiedenen Kristallformen, deren Ausbildung von der Art und Weise, wie auch von der Geschwindigkeit der Abkühlung abhängen [Gölker 1989, Oetjen 1997].
Beim Einfrieren wird die Ausgangslösung vom flüssigen in den festen Aggregatzustand überführt. Weder Wasser noch Lösungen bilden am Gefrierpunkt spontan Eis aus, sondern es kommt zur Unterkühlung der Lösung [Franks 1990,Nail 1993]. Der Grad der Unterkühlung ist begrenzt durch das spontane Ausbilden von mikroskopischen Wasseraggregaten (homogene Nukleation), die die Fähigkeit besitzen zu Kristallen zu wachsen und das Einfrieren der Lösung starten. Die Nucleation wird durch partikuläre Verunreinigungen begünstigt (heterogene Nukleation). Das Ausmass an Unterkühlung bestimmt grösstenteils die Morphologie, die Eiskristallverteilung, die Produktmatrix und das spätere Rekonstitutionsverhalten des Produktes [Franks 1990, Carpenter 1996, Oetjen 1997].
Lösungen mit gut kristallisierenden Stoffen zeigen eutektisches Einfrierverhalten [Nail 1993]. Zu Beginn kristallisiert Wasser in Form von Eis aus und die restliche Lösung wird aufkonzentriert. Es kommt zu einer Phasentrennung. Wasser und gelöste Stoffe kristallisieren nebeneinander aus. Durch weitere Aufkonzentrierung der gelösten Stoffe wird die Löslichkeitsgrenze (eutektische Temperatur) erreicht und das restliche Wasser kristallisiert neben den gelösten Stoffen aus.
In vielen Lösungen kristallisieren nach dem Wasser die gelösten Stoffe nicht aus, sondern die neben den Eiskristallen verbleibende Lösung wird übersättigt. Bei Erreichen der Temperatur des Glasübergangs wird die Kristallisations-geschwindigkeit so gering, dass Wasser hier als unausfrierbares Wasser (nonfrozen water) vorliegt [Gölker 1989, Nail 1993]. Das System erstarrt kinetisch als unterkühlte Flüssigkeit ohne vollständige Phasentrennung.
In der Praxis wird auf ca. 10-15°C unterhalb der Gleichgewichtsgefriertemperatur, TF, unterkühlt (Nukleationstemperatur). Durch freiwerdende latente Kristallisationswärme steigt die Temperatur auf TF an und die Eiskristallbildung beginnt. Es wird nun für einige Zeit Eis gebildet und es kommt zu einer Aufkonzentrierung der Lösung [Pikal 1990 b, Pikal 1994]. Dadurch bedingt wird TF erniedrigt und die Eisbildung verzögert, bis die Lösung komplett gefroren ist [Nail 1993, Gölker 1989]. Bei Lösungen mit eutektischem Verhalten liegen am Ende Eis- und Hilfsstoffkristalle nebeneinander vor. Bei Lösungen mit Inhaltsstoffen die zur Übersättigung neigen, liegen Eiskristalle umgeben von amorpher Masse vor.
Beginnt die Eisbildung in unterkühlter Flüssigkeit, wird die latente Kristallisationswärme an die umgebende Flüssigkeit abgegeben, was zu einer ungleichmässigen Kristallisation führt [Nail 1993]. Die Gefrierkonzentration aller Inhaltsstoffe kann sich negativ auswirken (Abb. 2.4). Möglich sind pH-Wert-Verschiebungen, die die Löslichkeit, Reaktionsfähigkeit des Systems beeinflussen oder gar zum Chemischen Abbau des Proteins führen können [Franks 1990, Skrabanja 1994]. Die Aufkonzentrierung der Lösung hat einen Einfluss auf die Reaktionsgeschindigkeit. Sie wird nicht nach Arrhenius verlangsamt, sondern erhöht. Die Zusammensetzung der Lösung wird verändert und die Konsequenz ist häufig die Denaturierung, Aggregation und Ausfällung des Proteins [Franks 1993].
Das Einfrieren ist der kritischste Schritt, da er über die Porengrösse und über den weiteren Verlauf der Primärtrocknung entscheidet. Schnelles Einfrieren vermeidet die Gefrierkonzentration [Kruss 1992] und erhalten werden amorphe Strukturen mit grossen spezifischen Produktoberflächen, die in der Sekundärtrocknung von Vorteil sind [Oetjen 1997]. Von Nachteil sind die kleinen Eiskristalle, die zwar theoretisch eine hohe Sublimationsgeschwindigkeit besitzen, doch das enge Porengefüge behindert die Wasserdampfsublimation in der Haupttrocknung [Willemer 1989]. Langsames Einfrieren resultiert in grossen Kristallen, die eine ungehinderte Wasserdampfsublimation in der Haupttrocknung ermöglichen. Doch aufgrund von Gefrierkonzentration kann es zu Entmischung und Konzentrationsunterschieden kommen [Franks 1990, Skrabanja 1994].

Abb. 2.4: Mögliche chemische Wechselwirkungen beim Einfrieren einer Lösung [Franks 1990]

Eine allgemeingültige Faustregel, ob schnelles Einfrieren oder langsames Einfrieren besser sei existiert nicht. [Skrabanja 1994] beschreibt zwei Beispiele, einmal einen monoklonalen Antikörper, der bedingt durch schnelles Einfrieren in unterschiedlichen Puffern (Citrat, Phosphat, Tris) vermehrte Aggregation zeigt. Bei der Untersuchung eines rekombinanten DNA Proteins führte schnelles Einfrieren zu höherer Aktivität. [Dawson 1991] konnte zeigen, dass bei Formulierungen mit Carbohydraten schnelles Einfrieren (150°C/min) zu einem feinen, amorphen Netzwerk und langsames Einfrieren (1°C/min) zu einer amorphen, blättrigen Struktur führt. Schnell eingefrorene Formulierungen liessen sich meist einfacher rekonstitiuieren und führten zu einem trockeneren Produkt. [Kim 1998] zeigte, dass die Kristallform von Mannitol von der Einfriergeschwindigkeit, sowie von der absoluten Konzentration abhängt. Eine langsam eingefrorene 10%ige Mannitollösung resultierte in einer Mischung von a+b Polymorphien. Schnell eingeforen führte es zur d- Form. Die unterschiedlichen kristallographischen Formen zeigten auch Unterschiede in der Rekonstitutionsfähigkeit.

2.2.2 Haupttrocknung

In der Haupttrocknung wird das gefrorene Wasser direkt vom festen in den gasförmigen Aggregatzustand überführt. Der abgeführte gasförmige Wasserdampf kondensiert an der kältesten Stelle des Systemes, dem Kondensator und friert an dessen Oberfläche aus. Um ein Gramm Eis zu entfernen müssen 2760 Joule an die Sublimationsfront übertragen werden [Karel 1975]. Die zur Entfernung des Eises in der Haupttrocknung verbrauchte Sublimationsenergie, DHS, wird dem Produkt über die Stellfläche in Form von Wärmeenergie, dQ, wieder zugeführt. Es bildet sich ein pseudo staedy state Zustand zwischen zugeführter und verbrauchter Energie aus (Gl.2.1) [Pikal 1994]:

dm/dt beschreibt die Sublimationsgeschwindigkeit Masse pro Zeit.

Die treibende Kraft der Haupttrocknung ist die Differenz des Dampfdrucks von Eis , po, an der Sublimationsfront und dem Wasserdampfpartialdruck , pc, in der Trocknungskammer. Gl. 2.2 beschreibt die Abhängigkeit der Sublimationsrate von der Differenz der Dampfdrucke und dem Widerstand des Wasserdampfabtransportes, R, [Pikal 1994]:

Da der Dampfdruck nach der Gleichung von Clausius Clapeyron exponentiell mit der Temperatur steigt [Stricker 1987], ist bei höherer Produkttemperatur ein Anstieg der Sublimationsrate zu erzielen. Der Produktwiderstand, Rp, wiedrum ist von der Schichtdicke und der Sublimationsfläche abhängig. Der Widerstand der getrockneten Schicht vergrössert sich mit steigender Konzentration der Lösung und sinkender Grösse der vorhandenen Eiskristalle [Nail 1993]. Der Widerstand des Stopfens, Rs, geht additiv mit ein.
Die Sublimation ist ein schneller Prozess, ca. 2g Wasser sublimieren in einer Zeit von 4-8h. Die Gefriertrocknung jedoch hat limitierende Faktoren, vor allem den Wärmeübergang von der Stellfläche zur Sublimationsgrenzfläche und den Stoffübergang des sublimierenden Wasserdampfes zum Kondensator [Nail 1993]. Letzterer ist unbedeutsam [Pikal 1990 b]. Die bereits abgetrocknete Produktschicht macht bei einer Konzentration von mehr als 1% gelöster Substanzen ca. 80% des Gesmtwiderstandes aus [Pikal 1990 b]. Die von der Stellfläche zum Produkt übertragende Wärmemenge, Q, ist eine Funktion des Temperaturgradienten von Stellfläche zu Produkt (Ts-Tp), der Vialbodenfläche, A, und dem Wärmeleitungskoeffizienten ,K ,(Gl. 2.3) [Pikal 1994]:

Die Wärmeübertragung kann bei der Gefriertrocknung durch Wärmeleitung, Konvektion und Strahlung erfolgen. Die Konvektion spielt, aufgrund des niedrigen Druckniveaus, jedoch eine unbedeutende Rolle[Pikal 1990 b]. Um die Trocknungszeit zu verkürzen, muss der Wärmeübergang effizient sein. Der Hauptteil der Wärmeenergie wird durch Leitung übertragen (55-75%) [Pikal 1994].
Bei der Haupttrocknung wandert die Sublimationsfront von aussen nach innen und die bereits trockenen Produktschichten stellen eine Barriere dar (Wärmeübergang). Mit fortschreitender Primärtrocknung wächst die Schichtdicke des bereits getrockneten Produktes, was für den Massentransfer eine schlechtere Sublimationsrate bedeutet [Rowe 1964]. Um die Sublimation weiter am Laufen zu halten, ist es nötig die Stellflächentemperatur kontinuierlich zu erhöhen. Wird dem System mehr Energie zugeführt, als mittels Eissublimation abtransportiert werden kann, kommt es zum Ansteigen der Produkttemperatur. Übersteigt die Produktemperatur bei kristallinen Systemen die eutektische Temperatur, Te, und bei amorphen Systemen die Glasübergangstemperatur der maximal gefrierkonzentrierten Lösung, Tg, kommt es zum Antauen und zum Verlust der gebildeten Gerüststruktur [Rey, 1964, Ito 1970].
Der aus der festen Phase sublimierende Wasserdampf kann auf unterschiedliche Weise aus dem Produkt entweichen [Mackenzie 1976]. Beim Einfrieren von eutektischen Gemischen bildet sich eine kontinuierliche Eisphase. Der entstandene Wasserdampf wandert durch direkte Sublimation von der Eisoberfläche durch bereits gebildete Kanäle und wird abgeführt (Abb. 2.5 A). Bei der Ausbildung von amorphen Gerüststrukturen wechseln sich Zonen von Eiskristallen umgeben von glasartig erstarrtem Material ab. Der durch Sublimation entstehende Wasserdampf muss erst durch die amorphe Hilfsstoffmatrix diffundieren, um von der Produktoberfläche abtransportiert werden zu können (Abb. 2.5 B). Wenn die Diffusionswiderstände des Hilfsstoffgerüstes sehr gross sind, kann es aufgrund von Wasserdampfstau zu Rissbildung der Matrix kommen, durch die der Wasserdampf entweicht (Abb. 2.5 C). Dies bedeutet ein Beschleunigung der Trocknung gegenüber dem beschriebenen reinen Diffusionsmechanismus. Steigt innerhalb der Primärtrocknung die Produkttemperatur über Tc des Systemes tauen bereits vorhandene Strukturen an und führen zum Kollabieren der Hilfsstoffmatrix (Abb. 2.5 D).

Abb. 2.5: Sublimationsmechanismen in der Haupttrocknung der Gefrier-trocknung [Mackenzie 1976]

2.2.3 Nachtrocknung

In der Nachtrocknung wird das noch in der Produktmatrix gebundene Wasser entfernt. In kristallinen Matrices kann es als Hydrat-, Kristall- oder an der Oberfläche adsorptiv gebundenes Wasser vorliegen [Liapis 1996]. Bei amorphen Matrices ist es in der amorphen Masse absorbiertes Wasser wg´ [Carpenter 1996]. In der Praxis wird das durch ein Erhöhen der Stellflächentemperatur und den niedrigsten erreichbaren Kammerdruck realisiert.
Die Abgrenzung zwischen Haupt- und Nachtrocknung kann über die Produkttemperatur, Druckanstiegstests, komparative Druckmessung, Abnahme des Probengewichtes oder durch Bestimmung des Wasserdampfanteils in der Trocknungskammer mittels Gasanlysatoren oder Feuchtesensoren erfolgen [Bardat 1993].
Wichtige Grössen in der Nachtrocknung sind die Trocknungstemperatur und die Trocknungszeit. Bei kristallinen Gerüsten ist die Entfernung des Wassers durch Desorption und Verdampfung von der Oberfläche und in amorphen Gerüsten die Diffusion der Wassermoleküle aus dem Inneren der amorphen Masse geschwindigkeitsbestimmend [Pikal 1990c, Nail 1993]. Die Höhe des Kuchens hat im Gegensatz zur Haupttrocknung hier keinen messbaren Einfluss auf die Desorptionsrate. Die hauptsächliche Wasserabnahme geschieht in den ersten Stunden der Nachtrocknung, um dann auf einem Plateau zu bleiben. Hier sinkt der Restfeuchtelevel mit steigender Temperatur. Die Trocknungsrate steigt mit größerer spezifischer Oberfläche des Produktes. Ab einem Kammerdruck von 0,26 mbar ist durch weiteres Absenken des Druckniveaus keine Veränderung der Trocknungsgeschwindigkeit zu erzielen [Pikal 1990 c, Nail 1993, Oetjen 1997].
Bei kristallinen Produkten ist die Nachtrocknung problemlos, da die Stellflächentemperatur relativ stark erhöht werden kann, ohne eine Produktschädigung zu riskieren. Anders ist dies bei amorphen Produkten, hier muss auch in der Nachtrocknung die Stellflächentemperatur dosiert angehoben werden, um sicherzustellen, dass die mit abnehmendem Wassergehalt ansteigende Glasübergangstemperatur nicht überschritten wird [Pikal 1990 d, Hancock 1994].

2.3 Monitoringmethoden

Bei der Gefriertrocknung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere von Proteinen und Peptiden, muss, damit der Wirkstoff keinen Schaden nimmt, ein niedriger Restwassergehalt im Produkt erzielt werden [Shalaev 1996] und die Temperatur während der Haupttrocknung so gewählt werden, daß ein Strukturverlust des Gerüstes durch Antauen unbedingt vermieden werden kann [Pikal 1990 d]. Stand der Technik sind daher extreme Sicherheiten bzgl. der Trocknungsdauer und der Trocknungsparameter. Darunter ist hinsichtlich der Temperatur in der Haupttrocknung eine langsame, schrittweise Erhöhung der Temperatur über mehrere Rampen zu verstehen [Oetjen 1997]. Bzgl. der Restfeuchte wird, im Hinblick auf niedrige Restfeuchten, eine verlängerte Nachtrocknung gefahren, was sich in verlängerten Trocknungszyklen und damit auch höheren Energiekosten niederschlägt. Um nun Gefriertrocknungsprozesse hinsichtlich Restfeuchte und Trocknungszeiten zu optimieren, ist eine sehr genaue Mess- und Regeltechnik erforderlich.

2.3.1 Druck

In der Haupttrocknung sind Drücke um 10-1 mbar und in der Nachtrocknung um 10-3 mbar üblich. Eine der charakteristischen Eigenschaften des Vakuums ist das Absinken der Wärmeleitfähigkeit bei Abnahme des Druckes und ein verminderter Materietransport [ Ilschner 1982].
Je nach Druckbereich werden in der Technik verschiedene Drucksensoren eingesetzt. In der Gefriertrocknung sind Wärmeleitungsmanometer nach Pirani und Kapazitätsmanometer Stand der Technik. Diesen beiden Manometern liegen zwei völlig verschiedene Messprinzipien zugrunde. Das Wärmeleitungsmanometer nach Pirani ist gasartabhängig und verfügt über einen elektrischen Heizdraht, der Energie an die Umgebung abgibt. Je mehr Gasmoleküle anwesend sind, desto grösser ist der Energieverlust durch Wärmeleitung. Geeicht werden Pirani- Röhren üblicherweise mit Luft oder Stickstoff. Wasserdampf jedoch hat eine knapp doppelt so hohe spezifische Wärmekapazität wie Stickstoff [Raznjevic 1977]. Dies führt zu einer Messwertabweichung, die zu höheren Werten verschoben ist. Der übliche Messbereich eines Pirani Elements liegt bei 0,01-10 mbar. Das Kapazitätsmanometer ist ein Differenzdruckaufnehmer mit einem gasartunabhängigen Vakuumsensor [Dobrinski 1988]. Membran- Differenzdruckmanomter messen die Durchbiegung einer Membran unter Einwirkung des herrschenden Gasdruckes. Die Membran ist Teil eines Kondensators, dessen Kapazität sich mit der Durchbiegung ändert. Die Kapazitätsänderung wird als Funktion des Druckes ausgewertet und angezeigt. Der Vorteil dieses Differenzdruckaufnehmers liegt in der guten Auflösung und Reproduzierbarkeit.

2.3.1.1 Komparative Druckmessung

Werden zur Überwachung des Druckes sowohl ein Pirani Leitfähigkeitsmanometer als auch ein Kapazitätsmanometer eingesetzt ist eine komparative Druckmessung möglich [Nail 1993]. Im Laufe der Haupttrocknung verarmt die Gasphase an Wasser und das Pirani Element zeigt ein scheinbares Absinken des Druckes. Zum Ende der Haupttrocknung müssten sich die Vakuumwerte der beiden Druckaufnehmer annähern und im optimalen Falle gleiche Druckwerte liefern.

2.3.1.2 Druckanstiegsmessung

Bei der Druckanstiegsmessung wird der Druckanstieg durch zeitlich definiertes Absperren der Trocknungskammer vom Eiskondensator gemessen [Willemer 1989, Nail 1993]. Befindet sich noch Wasserdampf in der Gefriertrocknungskammer sublimiert aufgrund von Verdunstung weiter Wasserdampf und erzeugt diesen Druckanstieg. In Abhängigkeit von Kammervolumen, Kammerfüllung und gefordeter Restfeuchte des Produkts sind Grenzwerte für den Druckanstiegstest festzulegen. Wird dieser Grenzwert überschritten läuft die Haupttrocknungsphase weiter und der Test wird solange wiederholt bis der gefordete minimale Druckanstieg erreicht wird [Oetjen 1997]. Dann wird in die Nachtrocknungsphase übergegangen. Voraussetzung für ein korrektes Monitoring mittels Druckanstiegsmessung ist eine niedrige Leckrate des Gefriertrockners und Ausschluss einer Schädigung des Produktes durch frühzeitigen oder zu langen Druckanstiegstest.

2.3.2 Temperatur

Zur Temperaturmessung können grundsätzlich alle Eigenschaften der Stoffe, die sich in messbarer und eindeutiger Weise mit der Temperatur ändern, genutzt werden. Im Handel befinden sich Systeme mit unterschiedlicher Funktionsweise zur Temperaturmessung, so z.B. Thermoelemente und Widerstandsthermometer (spezifischer Widerstand von Metallen ist temperaturabhängig, Messung der Widerstände über Wheatstonesche Brücke) [Dobrinski 1988].

2.3.2.1 Temperaturmessung mittels Thermoelementen

Thermofühler/-elemente, sind zwei Kabel aus unterschiedlichem Material (Metall), deren elektrisches Potential direkt proportional zur Temperatur ändert. Je nach Einsatzbereich (Temperaturbereich) sind die Materialien unterschiedlich, z. B. Kupfer/Konstantan bis 400°C und Iridium/Iridium-Rhenium bis 2000°C [Nail 1993; Dobrinski 1988].
Thermofühler sind für industrielle Anwendungen am weitesten verbreitet, da sie kostengünstig, mechanisch stabil und gängige Ausführungen bis 800°C temperaturbeständig sind. Auch in der Gefriertrocknung sind sie Stand der Technik, um die Temperatur des zu trocknenden Produktes zu überwachen. Problematisch ist jedoch, daß sie nur in einigen wenigen Vials plaziert werden können und somit nicht repräsentativ für die gesamte Charge sind. Die Reproduzierbarkeit ist ebenfalls nicht gegeben, da sie in keiner definierten Höhe im zu lyophilisierenden Produkt angebracht sind und innerhalb der Schichtdicke des Kuchens ein Temperaturgradient vorliegt.
Literaturstellen besagen [Nail 1990, Milton 1997], daß Thermofühler als Starter für heterogene Nucleation dienen können. Ist dies der Fall, ändert sich das Einfrieren des Produktes in diesem Vial. Daraus resultiert eine andere Eisstruktur, ein geringerer Widerstand für Massentransfer, was ein schnelleres Trocknen zur Folge hat. Dadurch sind die mit Thermofühlern versehenen Vials nicht für den gesamten Kammerinnhalt repräsentativ.

2.3.2.2 Barometrische Temperaturmessung

Anzustreben ist eine Methode der berührungslosen Temperaturmessung, die ein Temperaturmonitoring erlaubt, ohne den Prozess zu beeinflussen. Bereits bekannt ist die Methode der barometrischen Temperaturmessung [Willemer 1991, Milton 1997] bei der die Trockenkammer für ca. 3-5 sec. über ein Ventil vom Kondensator und dem Vakuumpumpensatz getrennt wird, so daß der Wasserdampfstrom von der Kammer zum Kondensator unterbrochen wird. In der Trocknungskammer stellt sich der Sättigungsdampfdruck ein, die entsprechende Eistemperatur wird aus dem Wasserdampf-Partialdruck-Diagramm ermittelt.

2.3.3 Trocknungsgeschwindigkeit

2.3.3.1 Feuchtesensor

Zur Messung der relativen Feuchte in der Trocknungskammer können Feuchtesensoren genutzt werden. Kapazitive Feuchtesensoren verfügen über eine beidseitig mit Goldfilm bedampfte Kunststoffolie, die das Dielektrikum eines Plattenkondensators darstellt. Die beiden Goldfilme dienen als Elektroden. Unter Einfluß der Feuchte ändert sich die Dielektrizitätskonstante des Folienmaterials und damit die Kapazität des Kondensators [Dobrinski 1988].
Der Feuchtesensor ändert mit wechselndem Feuchtegehalt seine Kapazität. Es soll ein Feuchtemonitoring erlauben und den Grad der Entfeuchtung bzw. den Trocknungszustand wiedergeben (wenn nur noch wenig Wasser sublimiert sinkt die relative Feuchte in der Kammer), welcher eine bessere Abgrenzung zwischen Haupt- Nachtrocknung und eine Folgerung für die Prozessführung ermöglichen soll [Bardat 1993].

2.3.3.2 Ausschleusvorrichtung

Das Ausschleusen von Vials während der laufenden Trocknung dient zur externen Messung und Überwachung des Trocknungsgutes, v.a. analytischer Aspekte wie Restfeuchtebestimmung und Ermittlung der Glasübergangstemperatur mittels DSC.
Mit Hilfe eines Manipiulators können einzelne Vials zu verschiedenen Zeitpunkten aus der Trocknungskammer unter Vakuumbedingungen entnommen werden, ohne den Trocknungsprozess zu beeinflussen oder zu unterbrechen [Willemer 1989, Oetjen 1997]. Das Verschliessen der Vials ist sowohl unter Vakuum, als auch unter Atmosphärendruck möglich.

2.3.3.3 Mikro- Waage

Mit Hilfe einer Mikro- Waage [Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH] sollte es möglich sein, Aussagen über die Trocknungsgeschwindigkeit bei veränderlichen Prozessparametern zu tätigen und entsprechend der Rezeptur einen optimalen Trocknungszyklus zu erstellen. Realisiert werden soll dies durch das kontinuierliche Aufnehmen des Probengewichtes, das Rückschlüsse auf die Prozessgeschwindigkeit und das Prozessende zulassen soll.

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