II.8. Synthese von Indigo und Indigoderivaten über eine a-Diiod- Eliminierung geeigneter Iodocarbenium-iodid-Vorläufersysteme

II.8.1. Literaturbekannte Indigosynthesen

Indigo läßt sich einfach und in guten Ausbeuten nach K. Heumann aus Anilin und Chloressigsäure synthetisieren^[157,158], welche zunächst zu Phenylglycin kondensieren. Phenylglycin wiederum reagiert in alkalischer Schmelze unter Wasserabspaltung zu Indoxyl, dessen Oxidation mit Luftsauerstoff schließlich Indigo liefert. Die Rentabilität der industriellen Indigosynthese konnte von J. Pfleger durch Anwendung von Natriumamid als Kondensationsmittel entscheidend gesteigert werden^[159-161], da der Ringschluß hier bereits bei einer Temperatur von 180 °C möglich ist. Daneben haben auch Synthesemethoden an Bedeutung gewonnen, die von ortho-Nitroacetophenonderivaten ausgehen^[162]. Nach erfolgtem Ringschluß werden auch hier die entsprechenden Indoxylderivate erhalten, die durch Luftoxidation in die Indigofarbstoffe überführt werden können. Gemeinsames Prinzip dieser Indigosynthesen ist also die oxidative Kupplung zweier Indoxyleinheiten.
Trotz des verhältnismäßig einfachen Zuganges zu Indigo ist dessen Synthese auch Gegenstand zahlreicher neuerer Untersuchungen^[163-169]. Dabei steht vor allem der Mechanismus der Farbstoffbildung im Vordergrund. Im folgenden sollen einige dieser Synthesen kurz diskutiert werden. Eine bemerkenswerte Methode der Indigodarstellung geht von 4-Hydroxycarbostyril 107 aus^[163,170] (s. Abb. 51). Dieses läßt sich praktisch quantitativ in das entsprechende geminale Dichlor-chinolon 108 überführen. Die weitere Umsetzung von 108 mit Natriummethylat führt zur Bildung des Ketals 109, welches durch alkalische Hydrolyse unter Decarboxylierung und Ringöffnung das Dimethylacetal 110 liefert. In Gegenwart von verdünnter Säure geht 110 über das nicht faßbare ortho-Aminophenylglyoxal 111 durch Dimerisierung in den Indigofarbstoff über. Der Vorteil dieses Verfahrens ist vor allem darin zu sehen, daß neben 107 auch verschiedenartig substituierte 4-Hydroxycarbostylrile eingesetzt werden können. Daneben lassen sich auch geeignete Naphthylamine, 6-Aminocumarine oder 9-Aminophenanthrene zu den indigoiden Farbstoffderivaten umsetzen. Ein entscheidender Nachteil der Reaktion liegt jedoch in den Reaktionsbedingungen der Synthese des Eduktsystems begründet. Dieses ist aus Malonsäuredianilid durch Verschmelzen mit NaCl/AlCl₃ erst bei 240 bis 250 °C zugänglich.

Abb. 51: Indigosynthese aus 4-Hydroxycarbostyril

Eine weitere Synthese des Indigofarbstoffes erschließt sich aus den von H.J. Bestmann gemachten Beobachtungen bei der Pyrolyse von Tetrakis-(phenylimino)cyclobutan^{[164,171-173]} (s. Abb. 52). Wird dieses tetramere Phenylisocyanid 112 auf 150 bis 200 °C im Hochvakuum erhitzt, so läßt sich neben polymerem Phenylisocyanid^[174] die Bildung des tiefblauen Indigoanils^[175] 116 beobachten.

Abb. 52: Indigosynthese aus tetramerem Phenylisocyanid

Ein möglicher Mechanismus dieser formalen Umlagerung beginnt mit der homolytischen Spaltung einer (C-C)-Bindung im Cyclobutanring. Das biradikalische System 113 stabilisiert sich durch einen intramolekularen sp*-Übergang (Redoxprozeß) zu 114. Aufgrund der geringen Rotationsbarriere ist eine Rotation um die (C-C)-Bindung zu 115 möglich. Dieses System kann dann durch eine zweimalige "Friedel-Crafts-Reaktion" in das Indigoanil 116 übergehen. Eine nachfolgende saure Hydrolyse schließlich liefert den Indigofarbstoff.

Ferner kann Indigo auch aus Indol 117 gewonnen werden^[165] (s. Abb. 53). 117 läßt sich in Gegenwart von Triethylamin und Essigsäure elektrochemisch in das entsprechende N-Acetyl-2,3-diacetyloxyindol 118 überführen. Die Pyrolyse von 118 liefert N-Acetylindoxyl-acetat 119, welches durch alkalischer Hydrolyse und einer sich anschließenden Dimerisierung in den Indigofarbstoff übergeht.

Abb. 53: Indigosynthese aus Indol

II.8.2. Synthese der Indigofarbstoffe

Bei den im Rahmen dieser Arbeit synthetisierten Iodocarbenium-iodide des Cyclobutendions, der Fünfring-Heterocyclen und der p-Chinonsysteme liegt gemäß 24 eine Donor-Akzeptorsubstitution der hypervalenten (C-I-I)-Bindungssequenz vor. Die Darstellung dieser Systeme erfolgt stets über die entsprechenden Betaine bzw. Ylide, wobei eine sich anschließende Überführung der Olat- bzw. Carbonylfunktion in das jeweilige Chloro-chlorid und ein unmittelbar folgender Halogenaustausch die Isolierung der gewünschten Iodocarbenium-iodide ermöglichen. Die triphenylphosphoniosubstituierten Iodocarbenium-iodide der Fünfring-Heterocyclen konnten durch Umsetzung mit freien Iodidionen über eine a-Diiod-Eliminierung in neuartige indigoide Farbstoffsysteme überführt werden (s. Kap. II.6.). Das kreuzkonjugierte Substitutionsmuster der zentralen "push-pull"-substituierten Doppelbindung zeigt die strukturelle Verwandtschaft dieser Systeme zum Indigofarbstoff. Im folgenden soll daher der Frage nachgegangen werden, ob sich auch die Indigofarbstoffe aus geeigneten Vorläufersystemen (Iodocarbenium-iodide) durch eine a-Iod-Eliminierung synthetisieren lassen. Abbildung 54 zeigt das zur Synthese erforderliche Iodocarbenium-iodid.

Abb. 54: Iodocarbenium-iodide 120 als Vorläufer zur Synthese der Indigofarbstoffe

In Analogie zu den bislang dargestellten Iodocarbenium-iodiden (s.o.) sollten Isatin 121a bzw. die N-alkylierten Isatinderivate 121b und 121c den Ausgangspunkt der Synthese der Indigofarbstoffe darstellen (s. Abb. 55). Eine Überführung der Amid-Carbonylfunktion in die entsprechenden Chloro-chloride und ein sich anschließender Chlor-Iod-Austausch hätten die gewünschten Iodocarbenium-iodide zur Folge. Das Isatinmolekül zeichnet sich durch zwei reaktionsfähige Carbonylgruppen aus^[176]. Die Amid-Carbonylfunktion in 2-Stellung erfährt jedoch durch den positiven mesomeren Effekt der Aminofunktion eine weitere Aktivierung. Setzt man 121a-c mit Phosphorpentachlorid in Benzol bzw. Chlorbenzol bei 80 bis 125 °C um, so entstehen die entsprechenden Dichloroxindole 122a-c. Für 122a (R = H) kann dieses unter Chlorwasserstoff-Eliminierung rasch in das extrem hydrolyseempfindliche Isatin-2-chlorid übergehen^[177,178]. Dieses cyclische Imidchlorid wiederum ist eine äußerst reaktive Verbindung und stellt wie das strukturverwandte Isatin-2-anil^[179] ein wichtiges Ausgangssystem der Isatinchemie dar^[176]. Gelänge es, auf der Stufe der Dichloroxindole 122a-c einen Halogenaustausch durchzuführen, könnten die entsprechenden Iodocarbenium-iodide 120a-c gewonnen werden. Jedoch führt bereits die Umsetzung von 122a-c mit zwei Äquivalenten Trimethylsilyliodid bei Raumtemperatur zur Bildung der Indigofarbstoffe 127a-c. Setzt man Isatin bzw. die N-alkylierten Isatinsysteme direkt mit Trimethylsilyliodid um, so wird auch hier die Bildung der Indigofarbstoffe beobachtet (s. Abb. 55). Der t-butylsubstituierte Indigofarbstoff 127c wurde in diesem Zusammenhang erstmals synthetisiert.

Abb. 55: Mögliche Mechanismen der Indigofarbstoffbildung

Die ¹H-NMR-Monitorspektren der direkten Umsetzung von Isatin bzw. der N-alkylierten Isatine 121a-c mit Trimethylsilyliodid zeigen eine quantitative Hexamethyldisiloxan-Entwicklung. Für die Reaktion der Dichloroxindolsysteme 122a-c wird dagegen sowohl eine Trimethylsilylchlorid- als auch eine Hexamethyldisiloxan-Entwicklung gefunden. Möglicherweise ist die Bildung von Hexamethyldisiloxan auf eine Hydrolyse der extrem hygroskopischen Dichloroxindolsysteme zurückzuführen. Beide Synthesewege gestatten eine Isolierung der Indigofarbstoffe in einer ca. 80 %igen Ausbeute. Die erhaltenen spektroskopischen, massenspektrometrischen und elementaranalytischen Daten der blau-violetten Feststoffe identifizieren jeweils den entsprechenden Indigofarbstoff^[180] als einziges Reaktionsprodukt. Eine Reaktion des Phosphorpentachlorids an der Carbonylfunktion in 3-Stellung^[181] muß daher nicht berücksichtigt werden.

Bei der Diskussion des Reaktionsmechanismus der Indigofarbstoffbildung müssen mehrere Alternativen in Betracht gezogen werden (s. Kap. II.6.): Zum einen ist eine ionische Variante der a-Iod-Eliminierung zu berücksichtigen (linker Reaktionspfad in Abb. 55). Nach erfolgtem Halogenaustausch respektive erfolgter Hexamethyldisiloxan-Freisetzung kommt es zur Bildung der Iodocarbenium-iodide 120a-c, die spontan, oder Iodidionen induziert über eine "doppelt-hypervalente" Spezies (s. Kap. II.6., Abb. 39) Iod bzw. Triiodid eliminieren. Eine sich unmittelbar anschließende Dimerisierung der freigesetzten Carbenspezies 123a-c führt dann zu den Indigofarbstoffen. Die bei der induzierten a-Iod-Eliminierung erforderlichen Iodidionen könnten von noch nicht umgesetzten Trimethylsilyliodid stammen. Über das Triiodid-Iod-Iodid-Gleichgewicht ist dann eine Regeneration der Iodidionen möglich. Eine Alternative zu diesem ionischen Mechanismus stellt der radikalische dar (mittlerer und rechter Reaktionspfad in Abb. 55). Die radikalische Variante der a-Iod-Eliminierung würde unter Elektronentransfer eines Iodidions zur Freisetzung der Biradikalspezies 124a-c führen, die durch Dimerisierung in die Indigofarbstoffe übergehen. Möglicherweise verläuft die radikalische Farbstoffbildung jedoch auch über die capto-dativ-stabilisierten Radikalspezies^[109] 125a-c. Eine Dimerisierung dieser Systeme führt zu den gekuppelten Systemen 126a-c, aus den dann spontan (E₁) oder Iodidionen induziert Iod (E₁cB) eliminiert wird.

Eine den Carbenen 123a-c analoge Elektronen-Sextett-Spezies auf der Basis des Isatin-Grundkörpers wurde bereits von E.J. Moriconi und J.J. Murray^[182] bei der pyrolytischen und photolytischen Fragmentierung von Isatin-2-tosylhydrazon formuliert. Als Produkt der thermischen Fragmentierung wurde auch hier der Indigofarbstoff erhalten. Vorläufer des Carbens war in diesem Fall das relativ instabile 2-Diazo-indoxyl-System.

Im Fall des Isatin-Grundkörpers 121a könnte noch ein weiterer Mechanismus eine Rolle spielen. (s. Abb. 56).

Abb. 56: Alternativer Mechanismus der Indigobildung über das cyclische Imidchlorid 128

Wie bereits erwähnt (s.o.) kommt es bei der Umsetzung von Isatin mit Phosphorpentachlorid in der Regel zur Bildung des cyclischen Imidchlorids^[177,178] 128. Die Umsetzung mit Trimethylsilyliodid sollte hier zunächst zu einem Halogenaustausch unter Bildung des entsprechenden Imidiodids 129 führen. Ein weiteres Molekül Trimethylsilyliodid könnte dann unter Silylierung des Imidstickstoffes die Eliminierung von Iod einleiten. Wie in der folgenden Abbildung angedeutet, sind auch hier bei der Diskussion des Reaktionsmechanismus mehrere Alternativen zu berücksichtigen. Die Überführung der Carben- 130 bzw. Radikalspezies 131 und 132 in den Indigofarbstoff 127a wurde bereits anhand von Abbildung 55 erläutert. Eine Hydrolyse des silylierten Indigoderivates schließlich liefert den Indigofarbstoff.

Welcher der diskutierten Reaktionsmechanismen tatsächlich durchlaufen wird, oder ob sogar mehrere Alternativen bei der Produktbildung beteiligt sind, kann an dieser Stelle nicht entschieden werden. Dennoch liefert eine Beobachtung bei der Untersuchung der a-Iod-Eliminierung an N-alkylierten Isatinderivaten den Hinweis, daß offenbar radikalische Reaktionsmechanismen eine Rolle spielen. Setzt man die N-alkylierten Dichloroxindole 122b und 122c mit zwei Äquivalenten Trimethylsilyliodid bei -60 °C um und arbeitet die orange-roten Suspensionen in der Kälte auf, so lassen sich die entsprechenden äußerst hygroskopischen Iodocarbenium-iodide 120b bzw. 120c isolieren.

Abb. 57: Isolierte Iodocarbenium-iodide 120b bzw. 120c der N-alkylierten Isatinderivate

Gegenüber dem Iodocarbenium-iodid der N-H-Verbindung 120a zeichnen sich die N-alkylierten Systeme infolge des stärkeren N-Donors durch eine weitaus höhere Stabilität aus. Dadurch wird natürlich auch ein Elektronentransfer erschwert, der den radikalischen Reaktionsverlauf einleitet. Zudem sind auch die resultierenden Radikalspezies 125b und 125c gegenüber 125a besser stabilisiert (capto-dativ-Radikalstabilisierung^[109]). 120b und 120c konnten lediglich elementaranalytisch charakterisiert werden. Bei den spektroskopischen bzw. massenspektrometrischen Untersuchungsmethoden werden bereits die entsprechenden Indigo- und Isatinderivate bzw. elementares Iod gefunden.

In Analogie zu den triphenylphosphoniosubstituierten Iodocarbenium-iodiden der Fünfring-Heterocyclen (s. Kap. II.6.) lassen sich auch die Iodocarbenium-iodide der N-alkylierten Isatinderivate durch Umsetzung mit freien Iodidionen in die entsprechenden Indigofarbstoffe überführen (s. Abb. 58). Die Reaktion mit TDAI wurde hier bei -60 °C durchgeführt, um sicherzustellen, daß keine spontane Eliminierung von Iod erfolgt (s.o.). Natürlich sind auch bei dieser Reaktion wiederum mehrere Alternativen (ionisch bzw. radikalisch) für den Reaktionsablauf zu berücksichtigen, die bereits anhand von Abb. 55 diskutiert wurden (s.a. Kap. II.6., Abb. 39 bzw. Abb. 42). Die Überführung der Iodocarbenium-iodide zu den Indigofarbstoffen erfolgt nahezu quantitativ. Die spektroskopischen, massenspektrometrischen und elementaranalytischen Daten stimmen mit den bereits für 127b und 127c erhaltenen überein.

Abb. 58: a-Iod-Eliminierung von 120b bzw. 120c zu den Indigofarbstoffen

In Tabelle 21 ist das Ergebnis der UV-spektroskopischen Untersuchung der synthetisierten Indigoderivate zusammengefaßt. Für jede Verbindung ist jeweils das längstwellige Absorptionsmaximum angegeben^[183,184]. Die für den Indigofarbstoff 127a und für das i-propylsubstituierte Derivat 127b erhaltenen Daten stimmen mit den Literaturwerten überein^[183,184] Demnach ist mit zunehmender Raumerfüllung von R eine bathochrome Verschiebung des längstwelligen Absorptionsmaximums zu beobachten, was auf eine zunehmende Verdrillung der zentralen Doppelbindung zurückzuführen ist. Diese Auswirkung auf das Elektronenspektrum einer Verbindung ist ein generelles Phänomen und wurde bereits von E. Heilbronner und R. Gerdil theoretisch gedeutet^[185]. Eine Torsion der Doppelbindung zieht eine Verminderung der Überlappung der beteiligten -Orbitale nach und bedingt somit eine energetische Anhebung des HOMOs infolge der verringerten bindenden Wechselwirkung bzw. eine Absenkung des LUMOs aufgrund der schwächeren antibindenden Wechselwirkung. Der geringere Abstand der Grenzorbitale ermöglicht die elektronische Anregung durch Licht größerer Wellenlänge.

Tab. 21: UV-spektroskopische Daten der Indigofarbstoffe (die Extinktionskoeffizienten konnten aufgrund der geringen Löslichkeit der Indigofarbstoffe nicht ermittelt werden)

Verbindung	R	max (pp*) [nm] (Hexan)
127a	H	597
127b	iPropyl	709
127c	tButyl	719

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß Isatin bzw. N-alkylierte Isatinderivate zu den entsprechenden Indigofarbstoffen umgesetzt werden können. Es handelt sich dabei um die reduktive Kupplung zweier Isatinsysteme, wobei mehrere Mechanismen der Indigobildung zu berücksichtigen sind. Da jedoch Isatin großtechnisch aus Indigo gewonnen wird^[186-189], wurde der umgekehrte Prozeß bislang kaum untersucht. In der Literatur findet sich lediglich eine Reaktion, bei der Isatin mit Phosphortrichlorid, Acetylchlorid und elementarem Phosphor^[190] bzw. Zinkstaub^[191] zu Indigo umgesetzt wird. Der Mechanismus dieser Reaktion ist jedoch ungeklärt. Im Vergleich zu den am Anfang dieses Kapitels diskutierten Indigosynthesen gestatten die im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersuchten Darstellungsverfahren eine Synthese in guten Ausbeuten (ca. 80 %) unter relativ milden Reaktionsbedingungen. Zudem sind hier auch die entsprechenden N-alkylierten Indigofarbstoffe zugänglich. Inwieweit sich Substituenten am Aromaten auf den Verlauf der Synthese auswirken, bleibt noch zu klären. Ferner ist zu prüfen, ob sich der t-butylsubstituierte Indigofarbstoff in saurem Medium in die entsprechende (N-H)-Verbindung überführen läßt. Möglicherweise ist nach dieser Methode auch das Iodocarbenium-iodid des Isatin-Grundkörpers zugänglich. Nachteil dieser Reaktionen ist jedoch das relativ teure Trimethylsilyliodid. Analoge Umsetzungen der Isatinderivate mit Iodwasserstoffsäure bzw. Aluminiumtriiodid^[192] führten nicht zur Isolierung der Indigoderivate.

II.8.3. Synthese der N-alkylierten Isatinderivate

N-alkylierte Isatine sind aus den entsprechenden Natrium- bzw. Kalium-Salzen des Grundkörpers durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in absolutem Alkohol zugänglich^[193,194]. Eine effektive Kontrolle der N- bzw. O-Alkylierung ist jedoch meist nicht gegeben^[176]. Zudem müssen die Reaktionen bei tiefen Temperaturen durchgeführt werden, um eine Ringöffnung zu vermeiden^[176]. Eine alternative Synthesemöglichkeit bietet die Alkylierung über O-alkylierte Isoharnstoffderivate^[195,196] 134. Diese lassen sich durch Umsetzung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid 133 mit einem Alkohol in Gegenwart von Kupfer(I)-chlorid gewinnen^[197].

Abb. 59: Synthese der Isoharnstoffe

Die hier synthetisierten extrem hygroskopischen Isoharnstoffe wurden lediglich massenspektrometrisch untersucht. In beiden Fällen sind die Molekülpeaks der Harnstoffderivate zu erkennen. Vor der Alkylierungsreaktion wird das Kupfer(I)-chlorid durch Filtration über Aluminiumoxid aus dem Reaktionsgeschehen entfernt und das Isatin direkt mit dem Filtrat umgesetzt. Die Isoharnstoffe 134b bzw. 134c sollten bei der Reaktion im Überschuß vorliegen, da bereits bei ihrer Bildung auch deren Zersetzung eintritt^[196].

Abb. 60: Synthese der N-alkylierten Isatinderivate

Die N-alkylierten Isatinderivate 121a bzw. 121b konnten in guten Ausbeuten isoliert und sowohl NMR- und IR-spektroskopisch, als auch massenspektrometrisch und elementaranalytisch charakterisiert werden.

II.8.4. Synthese des Isatin-Grundkörpers

Bei der Darstellung der Indigofarbstoffe wurde stets von käuflichem Isatin ausgegangen. Großtechnisch wird Isatin aber gerade durch katalytische Luftoxidation von Indigo bzw. durch Oxidation von Indigo mit Chrom(VI)-oxid in Gegenwart von Schwefelsäure gewonnen^[186-189]. Im folgenden soll daher der Frage nachgegangen werden, ob der Isatin-Grundkörper selbst auch auf anderem einfacheren Wege zugänglich ist.

Außer über die Oxidation von Indigo lassen sich Isatin und dessen Derivate nach weiteren Verfahren synthetisieren, die in erster Linie im Labormaßstab Anwendung finden. Neben der Oxidation von Indolderivaten^[198-206], Ringschlußreaktionen geeigneter ortho-substituierter Amino- oder Nitroaromaten^[207-212] und speziellen Verfahren^[213-217] spielen hier vor allem Ringschlußreaktionen von Derivaten aromatischer Amine mit freier ortho-Position^[218-223] eine Rolle. Dennoch finden sich in der Literatur verhältnismäßig wenig Synthesevorschriften, die eine Darstellung des Isatin-Grundkörpers in guten Ausbeuten ermöglichen. Ausgehend von Anilin konnten für Isatin zwei Verfahren ausgemacht werden, die eine relativ einfache Synthese des Grundkörpers gestatten. Setzt man Anilin mit Chloralhydrat und Hydroxylamin in wäßriger Lösung um (Sandmeyer-Verfahren^[224,225]) so läßt sich in Gegenwart von Schwefelsäure über Isatin-2-anil Isatin in einer Gesamtausbeute von ca. 70 % gewinnen. Das erhaltene Produkt ist jedoch noch stark verunreinigt. Eine Variation des Sandmeyer-Verfahrens ist die Reaktion von Phenylisocyanat mit Cyanwasserstoffsäure zu dem entsprechenden Säurenitril. Der anschließende Ringschluß zu Isatin wird jedoch nur unter drastischen Reaktionsbedingungen in einer AlCl₃/NaCl/KCl/NaF-Schmelze erzielt^[226]. Ferner ist Isatin auch durch Umsetzung von Anilin mit geeigneten Mesoxalsäureestern in siedendem Eisessig zugänglich (Martinet-Verfahren^[227,228]). Über einen 2,3-Dioxindol-3-carbonsäureester kann durch alkalische Hydrolyse und gleichzeitigem Durchleiten von Luft der Isatin-Grundkörper isoliert werden. Die Ausbeuten sind nach diesem Verfahren jedoch vielfach unbefriedigend.

Bei der Oxalylarylamid-Methode^[229] werden N-Alkyl-anilin-hydrochloride in Schwefelkohlenstoff mit einem großen Überschuß an Oxalylchlorid umgesetzt, wobei vorwiegend die entsprechenden Oxalsäurearylamid-chloride entstehen. Diese können durch Kondensation mit Aluminiumtrichlorid in etwa 70 %iger Ausbeute in die N-alkylierten Isatinderivate überführt werden. Oxalsäureanilid-chlorid selbst läßt sich auf diese Weise nicht cyclisieren. Möglicherweise kommt es hier zur Chelatbildung zwischen dem Amid und der Lewis-Säure, so daß aufgrund der geringeren Nukelophilie des Aromaten in ortho-Position die gewünschte Substitutionsreaktion unterbleibt. Es können jedoch Derivate, deren Reaktionsfähigkeit in ortho-Position durch den Einfluß geeigneter Substituenten erhöht ist, in guten bis sehr guten Ausbeuten zu den jeweiligen Isatinsystemen kondensiert werden^[230].

Wird dagegen Anilinhydrochlorid mit dem fünffachen Überschuß an Bis-(pyridinio)oxalyl-bis-triflat 55 in Schwefelkohlenstoff umgesetzt, so läßt sich bei einem hohen Verdünnungsgrad der Isatin-Grundkörper 121a darstellen.

Abb. 61: Synthese des Isatin-Grundkörpers

Das Oxalylderivat 55 wird bei tiefen Temperaturen in Schwefelkohlenstoff suspendiert, langsam mit Anilinhydrochlorid versetzt und nach beendeter Zugabe zwölf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Isatin 121a kann dann nach Abfiltrieren des ausgefallenen Pyridiniumtriflats in guten bis sehr guten Ausbeuten isoliert werden (ca. 80-85 %). 121a wurde NMR- und IR-spektroskopisch, sowie massenspektrometrisch und elementaranalytisch charakterisiert. Die Reaktion wird offenbar durch eine nukleophile Substitution von Pyridin durch Anilin nach einem Additions-Eliminierungs-Mechanismus eingeleitet unter Freisetzung eines Äquivalents Pyridiniumtriflat. Der daraufhin folgende Ringschluß zum Isatingerüst tritt bei höherer Temperatur ein unter Eliminierung des zweiten Äquivalents Pyridiniumtriflat. Bei dem zweiten Reaktionsschritt handelt es sich somit um eine modifizierte Friedel-Crafts-Acylierung.

Bei einem äqimolaren Umsatz von 135 mit 55 läßt sich dagegen ausschließlich die Bildung von Oxalyl-bis-anilid 137 beobachten und die gewünschte intramolekulare Cyclisierung auf der Stufe des entsprechenden Halbamids 136 bleibt aus. Der Überschuß an dem bis-oniosubstituierten Oxalylderivat 55 in Verbindung mit einem hohen Verdünnungsgrad gewährleistet demnach eine Bevorzugung der unimolekularen Reaktion gegenüber der bimolekularen Konkurrenzreaktion (s. Abb. 61). Ferner wird durch die Verwendung von Anilinhydrochlorid sichergestellt, daß stets geringe Konzentrationen an freiem Anilin in der Reaktionslösung vorhanden sind. Grundlage der in Abbildung 61 gezeigten Synthese des Isatin-Grundkörpers ist die durch die Oniosubstitution gesteigerte Elektrophilie von 55 gegenüber dem Oxalylchlorid bzw. dem System Oxalylchlorid/Aluminiumtrichlorid. Zudem übernimmt Pyridin hier die Rolle einer Hilfsbase.

Bei N-alkylierten bzw. ringalkylierten Anilinderivaten kann eine mangelnde Elektrophilie des Reaktionspartners kompensiert werden, im Fall des Anilins jedoch nicht. Der Ersatz des Pyridinioliganden durch (4-Dimethylamino)pyridin in 138 - was eine gegenüber 55 geringere Elektrophilie bedingt - unterbindet bereits die Isatinsynthese (s. Abb. 62).

Abb. 62: Umsetzung von Anilinhydrochlorid mit dem Oxalylsystem 138

Als Reaktionsprodukte werden vorwiegend Oxalyl-bis-anilid 137 und das entsprechende Halbamid 139 gefunden. Die Umsetzung von N-Methylanilin 140 mit 55 führt dagegen lediglich zur Isolierung von Oxalyl-bis-(N-methyl)anilid 141 (s. Abb. 63). Offenbar ist das alkylierte Anilinderivat bereits zu nukleophil, als daß eine Kontrolle des Reaktionsverlaufes möglich wäre. Außerdem wurde hier nicht das entsprechende HCl-Addukt eingesetzt (s. Abb. 61), so daß eine weitaus höhere Konzentration des Anilinderivates in der Reaktionslösung anzunehmen ist.

Abb. 63: Umsetzung von N-Methylanilin mit dem Oxalylsystem 138

Werden in einer zu Abbildung 61 analogen Reaktion anstelle von Aniliniumhydrochlorid Natriumphenolat 142 und -thiophenolat 143 mit dem bis-oniosubstituierten Oxalylsystem 55 umgesetzt, läßt sich keine Ringschlußreaktion zu den entsprechenden 2-Oxo- 147 bzw. 2-Oxo-thio-cumaranonen 148 beobachten.

Abb. 64: Erfolglose Versuche der Synthese von Cumaranonderivaten

Während für die Umsetzung von Natriumphenolat lediglich Oxalsäurediphenylester 144 (m/z = 242) als Reaktionsprodukt gefunden wird, liefert die Reaktion des Natriumthiophenolats neben dem Bis-(S-phenyl)dithiooxalsäureester 145 (m/z = 274) auch das aus einer reduktiven Kupplung zweier Thiolate hervorgegangene Diphenyldisulfid 146 (m/z = 218).

Werden die Ergebnisse der vorangegangenen Kapitel zusammengefaßt, so läßt sich der Indigofarbstoff 127a letztendlich aus Anilin und Oxalylchlorid darstellen.

Abb. 65: Synthese des Indigofarbstoffes aus Oxalylchlorid und Anilin

Eine Umsetzung des bis-oniosubstituierten Oxalylsystems 55 mit Anilin und Trimethylsilyliodid in einem Eintopfverfahren liefert den gewünschten Indigofarbstoff nur in geringer Ausbeute. Hauptprodukt dieser Reaktion ist Oxalyl-bis-anilid 137. Die direkte Synthese ausgehend von Oxalylchlorid, Pyridin und Trimethylsilyliodid unter intermediärer Bildung des Diiodidsalzes von 55 führt nach der Umsetzung mit Anilin lediglich zur Isolierung von 137.

Gegenüber den anfangs diskutierten Synthesemöglichkeiten des Isatin-Grundkörpers 121a handelt es sich bei der im Rahmen der vorliegenden Arbeit entwickelten Darstellung um ein Verfahren, das unter relativ milden Bedingungen eine Isolierung von 121a in guten Ausbeuten und hoher Reinheit gestattet (s.o.). Die weitere Umsetzung mit Trimethylsilyliodid führt über eine reduktive Kupplung zweier Isatineinheiten zu dem Indigofarbstoff. Nachteil beider Umsetzungen sind jedoch die verhältnismäßig teuren Reagentien. Möglicherweise kann die Isatinsynthese dahingehend verbessert werden, daß zunächst Oxalsäureanilid-chlorid (bzw. der entsprechende Oxalsäureanilid-t-butylester) synthetisiert wird, welches dann nach erfolgter Oniosubstitution die Ringschlußreaktion eingehen könnte. Nach dieser Reaktionssequenz wäre ein äquimolarer Ansatz der beiden Komponenten möglich.

II.8.5. Oniosubstitution von Isatin-2-chlorid

Isatin-2-chlorid 128 wurde in der Literatur bislang stets als monocyclisches Imidchlorid formuliert^{[176-178,231-233]}. Neuere Untersuchungen von J. Cornforth^[234] zeigen jedoch, daß es sich bei dem Imidchlorid vermutlich um die in Abbildung 66 gezeigte dimere Verbindung 150 handelt. 150 wurde durch mehrmaliges Umkristallisieren von 128 erhalten.

Abb. 66: Dimere Struktur von Isatin-2-chlorid^[234]

Bei der Umsetzung von Isatin mit Phosphorpentachlorid kommt es demnach zunächst zur Bildung des extrem elektrophilen cyclischen Imidchlorids 128, welches sich an ein weiteres Molekül 128 nukleophil addiert. Eine 1,3-Wanderung des Chloridions führt dann zu der geminalen Dichlorverbindung 150. Die Aufhebung des antiaromatischen Zustandes eines der Heterocyclen ist somit als treibende Kraft der Dimerisierung zu verstehen. Das Reaktionsverhalten von 150 wurde bislang kaum untersucht. Die Umsetzung mit Trimethylsilyliodid liefert auch hier den Indigofarbstoff (s. Abb. 56). Eine reduktive Eliminierung von Chlor sollte über das entsprechende Carben und einer sich anschließenden 1,2-Wanderung den oxidierten Indigofarbstoff ergeben. Ferner bleibt zu untersuchen, ob sich die geminale Dichlorverbindung bereits durch Iodwasserstoffgas in den Indigofarbstoff überführen läßt.

Wird 128 bzw. 150 mit (4-Dimethylamino)pyridin in Gegenwart von Trimethylsilyltriflat umgesetzt, so kann die oniosubstituierte Verbindung 151 gewonnen werden. Aufgrund der enormen Hygroskopie des Imidchlorids wird dieses sofort nach seiner Bildung isoliert, kurz am Ölpumpenvakuum getrocknet und mit dem Nukleophil zur Reaktion gebracht. Das ¹H-NMR-Monitorspektrum zeigt eine quantitative Trimethylsilylchlorid-Entwicklung.

Abb. 67: Oniosubstitution des Isatin-2-chlorids

Für 151 wurde eine korrekte Elementaranalyse erhalten. Bei der massenspektrometrischen Untersuchung lassen sich lediglich Isatin und (4-Dimethylamino)pyridin beobachten. Daß es sich auch bei dem oniosubstituierten Isatinderivat um eine hydrolyseempfindliche Substanz handeln muß, zeigen die ¹H-NMR- bzw. ¹³C-NMR-spektroskopische Charakterisierung. Hier werden sowohl die zu 151 gehörigen Signale, als auch die des freien Liganden und des Isatins 121a gefunden. Dabei stehen die ¹H-NMR-Signale des freien (4-Dimethylamino)pyridins und des Isatins in einem Integrationsverhältnis von 1:1, so daß eine Hydrolyse von 151 plausibel erscheint. Das ¹³C-NMR-Signal für das Carbonylkohlenstoffatom des Isatinderivates 151 findet sich bei 187.65 ppm und ist somit um ca. 22 ppm gegenüber dem entsprechenden Carbonylsignal im Isatin-Grundkörper zu höherem Feld verschoben. Im IR-Spektrum der onio-substituierten Verbindung können die Carbonylbande bei 1744 cm^-1, die zu dem Triflatgegenion gehörigen Banden bei 1274, 1031 und 638 cm^-1 und die des Onioliganden bei 1649 und 1567 cm^-1 ausgemacht werden. Isatin weist dagegen zwei Carbonylbanden bei 1729 (Keton) und 1616 cm^-1 (Amid) auf. In der nachstehenden Tabelle sind die Ausschnitte der IR-Spektren einander gegenübergestellt.

Tab. 22: Vergleich der IR-Spektren (KBr) von 121a und 151 (Carbonylbereich)

Die erhaltenen experimentellen Daten lassen den Schluß zu, daß es sich bei der isolierten Verbindung um das gewünschte Isatinderivat 151 handelt. Es kann an dieser Stelle jedoch nicht entschieden werden, ob das Reaktionsprodukt aus dem hier formulierten Isatin-2-chlorid 128 (s. Abb. 67) hervorgeht, oder möglicherweise die in Abbildung 66 gezeigte dimere Struktur 150 bei der Reaktion eine Rolle spielt. Im Fall von 150 sollte 151 nach erfolgter Oniosubstitution in Umkehrung der Bildungsreaktion von 150 hervorgehen (s.o.).

In analogen Reaktionen wurde das cyclische Imidchlorid 128 bzw. 150 mit Pyridin und Triphenylphosphin umgesetzt. Trotz der beobachteten quantitativen Trimethylsilylchlorid-Entwicklung, konnten in beiden Fällen nicht die entsprechenden oniosubstituierten Isatinsysteme isoliert werden. Es wurden lediglich Isatin bzw. Triphenylphosphin und protoniertes Pyridin gefunden.

Eine semiempirische Optimierung von 151 nach PM3 zeigt eine völlig planare Struktur wie sie auch für das strukturanaloge Dimethylanilinderivat gefunden wird^[235]. Im Gegensatz zu Isatin-2-chlorid 128, wo das LUMO im wesentlichen auf das Imid-Kohlenstoffatom konzentriert ist, befindet sich dieses bei dem oniosubstituierten Isatinderivat 151 weitestgehend auf dem Imidstickstoff. Auch die Ladungsverteilung gibt den Hinweis, daß die in der nachstehenden Abbildung gezeigte Grenzstruktur 151b ein hohes Gewicht besitzt. Während dem Imid-Kohlenstoffatom eine Ladung von -0.388 zugewiesen wird, findet sich für den Imidstickstoff eine Ladung von 0.093. Systeme des Typs 151 sollten demnach bei geeigneter Wahl des Liganden auch nukleophil am Imidstickstoff angreifbar sein. Weiterhin könnten aus der Umsetzung von 151 mit Nukleophilen unter Eliminierung von (4-Dimethylamino)pyridin und intermediärer Bildung der entsprechenden Carbenspezies (s.o.) neuartige Indigofarbstoffe zugänglich sein.

Abb. 68: Relevante Grenzstrukturen von 151