4.3 Implementierte Retrosynthese-Strategien

4.3.1 Etablierte Prinzipien

Es gibt verschiedene Gruppen von Kriterien, die zur Ermittlung strategischer Bindungen1 herangezogen werden können. Dazu zählen zum einen formale topologische Kriterien. Das SYNGEN Programm wählt strategische Bindungen in Synthesezielen nach rigorosen topologischen Kriterien aus [97]: Es sind grundsätzlich CC-Bindungen; es ist immer ein Paar von Bindungen; diese Bindungen müssen so liegen, daß die Verbindung in zwei möglichst gleich große Fragmente gespalten wird.2 Diese Kriterien sind rein topologischer Natur. Auch das Programm Lilith [98] bedient sich streng formaler Kriterien. Zunächst wird das Komplexitätszentrum des Syntheseziels berechnet. Dann in dessen unmittelbarer Umgebung Bindungspaare als strategische Bindungen ausgewählt [99]. In ökonomischem Sinn wird so eine definitiv konvergente Strategie verfolgt. Die chemische Natur der Bindungen und ihrer Umgebung werden dabei aber völlig ignoriert. Daher sind Bindungsbrüche, die zu tatsächlich für eine Synthese einsetzbaren Reagenzien führen, nur zufällig zu erzielen. Auch in LHASA findet ein topologisches Kriterium Anwendung. Hier wurde ein Satz von Regeln entwickelt [100], der in komplexen Ringsystemen diejenigen Bindungen auswählt, deren retrosynthetischer Bruch ein Syntheseziel am deutlichsten vereinfacht. Sind so die Orte von Retro-Reaktionen festgelegt, werden anschließend nur noch diejenigen Transforms vorgeschlagen, die sich für diese Bindungen (und ihre molekulare Umgebung) eignen. Auf diese Regeln wird im Abschnitt 4.3.4 noch genauer eingegangen.

Andere Kriterien sind spezifisch für Klassen von Verbindungen. Beispielsweise gehören dazu viele Reaktionen aus dem Bereich der Aromatenchemie, besonders diejenigen zum Aufbau der verschiedensten Heteroaromaten. Wird ein bestimmtes Ringmuster3 erkannt, kann das die Verwendung einer typischen Synthese signalisieren. Allerdings sind solche Reaktionen - so wertvoll und leistungsstark sie für einzelne Substanzklassen sein mögen - meist nicht generell anwendbar.

Auch einzelne, breit anwendbare Reaktionen können das zentrale Kriterium zur Auswahl strategischer Bindungen sein. Hierbei wird versucht, eine solche Schlüsselreaktion im Syntheseplan zu verankern. Ist die Reaktion nicht direkt verwendbar, werden u. U. eine ganze Reihe von Refunktionalisierungen vorgenommen, bis das Retron4 der angestrebten Reaktion erzeugt wurde. Solche Verfahren werden als langreichweitige Strategien (long-range strategies) bezeichnet. In LHASA sind mehrere solche Ansätze verwirklicht, die auf einer Schlüsselreaktion basieren: Diels-Alder [101] und Chinon-Diels-Alder, Robinson-Anellierung [102], Halolactonisierung [103], Birch-Reduktion, Polyen-Cyclisierung [104], stereoselektive Olefinsynthese [105].

Schließlich gibt es noch diejenigen Kriterien, die sich an bestimmten Substitutionsmustern orientieren. Sie werden typischerweise zunächst nach der Zahl notwendiger Gruppen unterteilt (One-Group-, Two-Group-Disconnection). Eine weitere Aufgliederung bezieht sich dann auf die Relation von funktionellen Gruppen zueinander (1,2- oder 1,3-CC-Disconnection). Diese Kriterien sind heute Lehrstoff und in vielen Textbüchern erläutert [4], [5].

Für das WODCA System Version 3 wurden drei Strategien implementiert, die in unterschiedlicher Weise verschiedene der zuvor genannten Kriterien in sich vereinen. Hinzu kommen als Kriterien im WODCA System physikochemische Eigenschaften, die ähnlich wie Relationen von funktionellen Gruppen herangezogen werden können, um strategische Bindungen auszuwählen. Diese Lösungen werden in den folgenden Abschnitten vorgestellt.

4.3.2 Strategien basierend auf CX-Bindungen

In diesem Abschnitt werden die Funktionen erläutert, die von WODCA zur Auswahl strategischer Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen (CX-Bindungen) herangezogen werden. Diese basieren auf Standard-Textbuch-Chemie, wie sie z. B. in [106] zu finden ist.

Generell geht diese Strategie davon aus, das jede CX-Bindung strategischer Natur ist. Diese Annahme ist naheliegend und durch die Vielzahl an Reaktionen, die zur Knüpfung von CX-Bindungen existieren, ausreichend begründet. Wichtig ist jedoch für die Lösung im WODCA System, daß CX-Bindungen zu freien Heterosubstituenten (wie z. B. Hydroxy- und Aminogruppen oder Halogensubstituenten) nicht mit dieser Strategie erfaßt werden. Denn das Ziel der Suche nach strategischen Bindungen besteht in einer Vereinfachung des Molekülskeletts. Ein Austausch freier Heterosubstituenten führt jedoch nur zu Umfunktionalisierungen (FGI), also nicht zu einer Vereinfachung. Um trotzdem variabel bei der Wahl von Verbindungen mit einem gegebenen Substitutionsmuster zu sein, können im WODCA System die Ähnlichkeitssuchen aus Kapitel 3 (vgl. besonders Abschnitt 3.3.4) herangezogen werden.

Die interessierenden CX-Bindungen können einfach herausgefiltert werden. Der Ort der strategischen Bindung ist damit festgelegt. Als nächstes müssen die entsprechenden Reagenzien abgeleitet werden. Hier stellt sich das Problem, daß für einen bestimmten Typ einer CX-Bindung, eine Reihe von Reaktionen in Syntheserichtung in Frage kommen und dementsprechend verschiedene Reagenzien. Ein ganzes Arsenal an Reaktionen steht beispielweise zur Synthese von Ethern zur Verfügung (siehe Abb. 4 - 1). Transformbasierte Programme enthalten möglichst alle diese Reaktionen und Verzweigen daher an entsprechender Stelle einen Syntheseplan beträchtlich in die Breite. Die resultierenden Vorstufen wiederum ähneln sich sehr stark (vgl. ROSO2OR, RX, ROH in Abb. 4 - 1). Ein Gewinn für die Syntheseplanung entsteht dadurch nicht. Um diese Aufsplitterung des Syntheseplans zu vermeiden, prognostiziert WODCA immer nur ein Prototyp-Reagenz bzw. -Reagenzien-Paar. Die Verbindung zu den verschiedenen Synthese-Äquivalenten stellen erneut die Ähnlichkeitssuchen her.

Als letztes muß eine Retrosynthesefunktion die gefundenen strategischen Bindungen bewerten. In diesem Modell werden Grundbewertungen in Abhängigkeit vom Typ der strategischen CX-Bindung vergeben (z. B. esterartig: 100, aminanalog: 80-60; das sind hohe Anfangswerte). Mitunter werden auch physikochemische Parameter zur Berechnung einer Grundbewertung herangezogen (siehe z. B. Spezialstrategie für Sulfide in -Position zu Carbonylgruppen). Diese Grundwerte sind in Übersicht 4 - 1 aufgeführt. Die Abstufungen erfolgen so, daß Bindungsbrüche an besonders reaktiven Zentren bevorzugt angezeigt werden. Darüber hinaus werden sämtliche gefundene strategische Bindungen am Ende der Funktion nochmals nach generellen Kriterien bewertet. Als erstes werden dabei einige Heuristiken eingesetzt, die drastischere Abstufungen vornehmen:

o

o o Desweiteren wird als weiches abstufendes Kriterium die Entfernung der strategischen Bindung vom Molekülzentrum herangezogen. Diese Entfernung wird in Bindungen gezählt. Auf diese Weise werden zentrale Bindungen gegen Bindungen in äußeren Molekülteilen abgehoben, wenn auch nur gering.

Strategische Bindungen, die gemeinsam gebrochen werden (z. B. Olefin-Strategie bei Ethern oder Aminen), erhalten beide den Wert der am höchsten bewerteten Bindung.

Schließlich werden alle Bewertungen so skaliert, daß die beste Bewertung bei 100 liegt.

Abb. 4 - 1

Eine Auswahl an Standard-Synthesen für Ether.


Die Übersicht 4 - 1 faßt die implementierten CX-Strategien typspezifisch zusammen.

Übersicht 4 - 1 Methoden zur Auswahl strategischer CX-Bindungen im WODCA System. Fußnoten finden sich am Ende der Übersicht.

(1) Amide (auch unsymmetrische Imide, Thiolester)

Unterschieden wird zwischen Lactamen (nur 5- bis 7-gliedrige Lactamringe) und anderen Amiden (einschließlich Formamide). Thiollactame werden analog behandelt. Die Grundbewertung ist in beiden Fällen 100.

(2) Amidine

Es wird versucht, eine Strategie zu einem Nitril (unsubstituierter Imin-Stickstoff) bzw. Ketimin (substituierter Imin-Stickstoff) und einem Amin zu verfolgen. Bei der Ketimin-Strategie muß dann, wenn die Iminbindung in ein Ringsystem eingebunden ist, die Ringgröße bei acht oder größer liegen, da sonst eine zu stark gespannte Vorstufe resultieren würde. Die strategischen Bindungen werden in Abhängigkeit physikochemischer Größen bewertet, wobei letztere die in Syntheserichtung erforderliche Elektrophilie des carbonylischen C-Atoms signalisieren sollen. Herangezogen werden dabei nicht Werte für die strategische Bindung selbst, sondern solche für die benachbarte Bindung ausgehend vom carbonylischen C-Atom (-Bindung, siehe unten).1 Die Bewertung kann sehr hoch sein (starke unterstützende induktive oder mesomere Effekte), aber auch gering ausfallen. Mit niedrig bewerteten strategischen Bindungen signalisiert WODCA Probleme in Syntheserichtung.

(3) Amine, Phosphine etc.

Je nach Substitutionsgrad des Amin-Stickstoffs und je nachdem ob es sich bei der betreffenden CX-Bindung um eine Ringbindung oder nicht handelt, wird unterschiedlich vorgegangen.

Acyclische, tertiäre oder quartäre Amine werden dealkyliert, Grundbewertung ist 80.

Acyclische, sekundäre Amine werden in ein primäres Amin und ein Olefin gespalten (Olefin-Strategie). Dafür ist allerdings eine CH-Bindung in -Position zum Kohlenstoff der untersuchten strategischen CX-Bindung erforderlich, die durch elektronenziehende Gruppen aktiviert ist. Solche Gruppen werden durch einen physikochemischen Parameter der betroffenen CH-Bindung signalisiert.2 Grundbewertung ist dann 80. Ist eine solche Situation nicht gegeben, wird dealkyliert mit einer niedrigeren Grundbewertung von 60 wegen problematischer Selektivität (Mehrfachalkylierung in Syntheserichtung).

Cyclische Aminbindungen in 7-gliedrigen oder größeren Ringen werden ebenfalls dealkyliert. Die Grundbewertung liegt jedoch nur bei 60. Für Aminbindungen in 3-, 5- und 6-gliedrige Ringen ist die Strategie gleich, die Grundbewertung aber höher (80). Bei 4-gliedrigen Ringen (Azetidine) ist die Grundbewertung niedriger (50), da die analogen Reaktionen hier oft nur geringe Ausbeuten erzielen.

(4) Anhydride und Analoga (Imide, Imidine)

Diese Spezialstrategie kommt nur bei symmetrischen Anhydriden zur Anwendung. Dann werden Anhydride zu zwei Molekülen der freien Säure gespalten. Ist das verbindende Heteroatom kein Sauerstoff, werden beide CX-Bindungen zu diesem Atom zu einer Gruppe von strategischen Bindungen zusammengefaßt. Unsymmetrische Anhydride werden wie Ester behandelt. Die Grundbewertung ist 100.

(5) Carbamate, Harnstoffe und Analoga

Beide CX-Einfachbindungen zum carbonylischen Kohlenstoff werden wie Ester behandelt. Eine Unterscheidung kommt durch die Auswertung der -Elektronegativitätsdifferenz der jeweiligen Bindung zustande. Die Bindung mit der höheren -Elektronegativitätsdifferenz erhält einen Bonus von maximal fünf, die andere Bindung einen Malus von maximal zehn. Grundbewertung ist wie bei Estern 100.

(6) Enol- und Enolthioether

Bevorzugt wird die Alkin-Strategie verfolgt. Dazu darf die enolische CC-Doppelbindung nicht in Ringen mit bis zu sieben Gliedern liegen. Bei kleinen und mittleren Ringen oder wenn keine entsprechende CH-Bindung existiert, wird eine Strategie zu Ketonen/Aldehyden angewendet. Durch den Bindungsbruch erhält man die Carbonylverbindung in der Enolform. Dieses Enol kann so in den Ähnlichkeitssuchen verwendet werden, da immer eine Normalisierung (Ketonisierung) stattfindet. Grundbewertung ist in beiden Fällen 80.3

(7) Ester

Die strategische Bindung spaltet die Verbindung in die Carbonsäure und den Alkohol bzw. das Mercaptan. Die Grundbewertung ist 100.

(8) Ether und Sulfide

Primäre Ether werden entsprechend einer Williamsonschen Ethersynthese gespalten. Grundbewertung ist 80.

Sekundäre aliphatische Ether werden bevorzugt in einen Alkohol und ein Olefin gespalten. Diese Olefin-Strategie wird angewendet, da sekundäre aliphatische Ether bei Williamson-Reaktionen nur in niedrigeren Ausbeuten entstehen. Grundbewertung ist 80. Würde ein tertiärer Alkohol als Vorstufe resultieren, werden auch diese Ether nach Williamson gespalten. Die Grundbewertung ist dann aber niedriger (65). Sekundäre cyclische Ether werden immer nach Williamson gespalten, da bei der Olefin-Strategie Selektivitätsprobleme entstehen können. Grundbewertung ist dann aber nur 70.

Tertiäre Ether/Sulfide werden immer nach der Olefin-Strategie behandelt. Grundbewertung ist 80. Nur für Ether gilt eine Abwertung um 20, wenn ein tertiärer Alkohol als Vorstufe gebildet werden müßte.

Die Auswahl des am leichtesten abspaltbaren H-Atoms bei der Olefin-Strategie geschieht mittels einer physikochemischen Größe.b

Für Sulfide in -Position zu Carbonylgruppen ist eine Spezialstrategie implementiert. Hier werden als Vorstufen eine CH-acide Komponente und ein Mercaptan vorgeschlagen. Für die eigentliche Reaktion ist das entsprechende Disulfid erforderlich, das jedoch durch Oxidation aus dem Mercaptan entsteht. Grundbewertung ist 70, die jedoch in Abhängigkeit der elektronenziehenden Eigenschaften der Carbonylgruppe stark steigen kann. Diese Abhängigkeit wird anhand der Delokalisierungsstabilisierung (D-) einer negativen Ladung bei angenommenem heterolytischem Bindungsbruch der CS-Bindung gemessen (siehe Abb. 4 - 2).

(9) Imidoester

Bei freiem Imido-Stickstoff spaltet die strategische Bindung die Verbindung in ein Nitril und den Alkohol. Bei substituiertem Imido-Stickstoff entstehen als Vorstufen die Imidosäure und der Alkohol. Grundbewertung ist 100.

(10) Thionverbindungen (Thionester, -amide, Dithioester)

Bei diesen Verbindungstypen werden sowohl die Esterbindung als auch die carbonylische CX-Doppelbindung als strategisch markiert. Aus programmtechnischen Gründen resultiert daraus dann ein freies Amidin (statt eines für die Reaktion in Syntheserichtung erforderlichen Nitrils), Schwefelwasserstoff und ein Alkohol. Das Amidin verhält sich jedoch in den Ähnlichkeitssuchen wie ein Nitril-Äquivalent. Die Grundbewertung ist 100.

1
Zur Abschätzung von Mesomerie-Effekten dient die Delokalisierungsstabilisierung D-. Kann keine Mesomerie-Stabilisierung auftreten, werden induktive Effekte mit Hilfe der Differenz der -Atompartialladungen beurteilt.
2
Dieser Parameter ist die Delokalisierungsstabilisierung einer negativen Ladung bei heterolytischem Bindungsbruch D-. Der Hintergrund zu diesem Wert wird an anderer Stelle ausführlich erläutert (siehe Abschnitt 4.3.3).
3
Bei beiden Strategien sind Fälle möglich, in denen die in synthetischer Richtung notwendige Regioselektivität zweifelhaft ist. Das herauszufinden und den entsprechenden Vorschlag abzuwerten ist eine Aufgabe für Nachbewertungsfunktionen.

Abb. 4 - 2

Prinzip der Berechnung der Delokalisierungsstabilisierung von (negativen) Ladungen am Beispiel eines -Mercaptocarbonsäureesters. Links die Originalverbindung. Für eine Bindung (hier die -CS-Bindung) wird ein heterolytischer Bindungsbruch angenommen. Die entstehenden Ladungen (hier interessiert nur die negative Ladung) können durch Delokalisierung und/oder Hyperkonjugation stabilisiert werden. Diese Effekte berücksichtigt ein empirischer Parameter (D-).


Man beachte, daß die Methoden aus Übersicht 4 - 1 nicht als zehn oder mehr Einzelregeln implementiert sind, sondern als eine einzige Option. Der Benutzer wählt Carbon Hetero Atom Bond Breaks" und erhält alle nach den Methoden möglichen Vorschläge an strategischen CX-Bindungen. Die gleichzeitig ermittelten Bewertungen helfen ihm dann bei der Entscheidung, welchen Bindungsbruch er weiterverfolgen möchte.

Ein Anwendungsbeispiel soll die Wirkungsweise der CX-Strategien verdeutlichen. Das in Abbildung 4 - 3 dargestellte 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion (TIBO R82150, 46) ist eine Prototyp-Verbindung, die in der jüngeren Vergangenheit Interesse wegen ihrer potentiellen inhibierenden Wirkung der Reversen Transkriptase des Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV-1) gefunden hat [107].

Abb. 4 - 3

Beispielverbindung TIBO R82105.


Die oben beschriebene WODCA-Funktion ermittelt eine Reihe von strategischen CX-Bindungen (siehe Abb. 4 - 4). Die Bewertungen fallen sehr differenziert aus. Die drei Bindungen am N-Atom in Position 6 sind deutlich unterschiedlich. Die schwächste Bewertung erhält die Bindung zum chiralen C-Atom. Die exocyclische Bindung wird gegenüber den Ringbindungen aufgewertet. Die CN-Bindungen zum Phenylring sind nicht als strategisch markiert. Reaktionen die zu diesen Bindungen führen, würden einen nucleophilen Angriff am Aromaten bedeuten. WODCA beläßt jedoch diese Bindungen und versucht dadurch den substituierten Aromaten aus einem Ausgangsmaterial zu übernehmen.

Abb. 4 - 4

Von WODCA ermittelte strategische Bindungen in TIBO (46) und die durch ihren Bruch entstehenden Vorstufen.


Man beachte auch, daß WODCA selbst keine strategischen Bindungen zu Gruppen zusammengefaßt hat, die dadurch immer gleichzeitig zu brechen wären. Die in Abbildung 4 - 4 dargestellten Vorstufen erhält man jedoch, wenn mehrere Bindungen gemeinsam gebrochen werden. Hier kann der Chemiker eingreifen und dem Programm Ebenen im Syntheseplan ersparen, indem er vorgeschlagene strategische Bindungen zu Paaren oder Gruppen zusammenfaßt.

Die von WODCA prognostizierten Vorstufen sind klare building blocks für die Zielverbindung. Diese können nun mit Hilfe der Ähnlichkeitssuchen des Kapitels 3 zu kommerziellen Ausgangsmaterialien in Bezug gesetzt werden. Die folgenden Abbildungen stellen diese Zusammenhänge her.

Abb. 4 - 5

Ausgangsmaterialen für die Prenylchlorid-Vorstufe (links). Die Ähnlichkeitssuche Element- und Austauch von ZHn-Gruppen" ermittelt zwei Treffer im Fluka-Katalog.


Mit einem sehr selektiven Ähnlichkeitskriterium werden für die Prenyl-Vorstufe (47) der korrespondierende Alkohol und das Bromid gefunden (siehe Abb. 4 - 5). Das Bromid (51) ist für die beabsichtigte Alkylierung sehr gut geeignet.

Abb. 4 - 6

Suche nach Ausgangsmaterialien für die Thiophosgen-Vorstufe (links unten). Das Kriterium Hydrolyse" erzielt für diese Verbindung 56 Treffer im Fluka-Katalog. Dargestellt ist eine Auswahl von 14 Verbindungen. Eine Alternative zu Thiophosgen (48) stellt Schwefelkohlenstoff (52) dar. Wäre die sauerstoff-analoge Carbonylverbindung (Phosgen, 53) das Ziel, ist auch Chlorameisensäure-trichlormethylester (54) sehr gut geeignet.


Für die Thiocarbonyleinheit (48) finden sich mit der Hydrolyse-Transformation 56 Katalogverbindungen. Viele Verbindungen sind darin mehrfach enthalten: 26 Carbonate, siebenmal Tetrachlorkohlenstoff und viermal Schwefelkohlenstoff verzeichnet der Katalog. Schwefelkohlenstoff (52) ist ein typisches Reagenz für einen Thiocarbonyleinheit. Wäre die zu (48) sauerstoff-analoge Carbonylverbindung erforderlich, ist auch Chlorameisensäure-trichlormethylester (54) als Alternative geeignet. Befreit man die Liste von Dubletten, bleiben weniger als 20 Vorschläge (siehe Abb. 4 - 6) übrig. Das ist eine Menge, die vom Chemiker visuell inspiziert werden kann.

Bei der chiralen C3-Einheit (49) werden mit der Transformation Hydrolyse und Oxidation" jedoch schon 105 verwandte Verbindungen erkannt. Diese Liste enthält alle im Katalog vorhandenen C3-Einheiten, die 1,2-difunktionalisiert sind und sich durch Hydrolyse- und Oxidationsschritte bei Brenztraubensäure (55) treffen. Bei Listen solcher Größenordnung ist eine Hilfestellung durch das Programm erforderlich, die dem Chemiker diejenigen Verbindungen ermittelt, welche zur Anfrageverbindung am ähnlichsten sind.

Abb. 4 - 7

Suche nach Ausgangsmaterialien für die chirale C3-Einheit im Fluka-Katalog: Die Transformation Hydrolyse und Oxidation" ermittelt 105 Treffer. Dargestellt ist eine Auswahl von 19 Verbindungen. Die Tortendiagramme (jeweils rechts oben) geben eine Bewertung an, daneben ist auch der numerische Wert verzeichnet (siehe Text).


Hierzu eignet sich eine Bewertungsfunktion, wie sie im Abschnitt 2.2.3 beschrieben wurde.5 Wichtigstes Kriterium, das zwischen Katalogverbindung und Vorstufe übereinstimmen muß, ist die Chiralität des C-Atoms unter Beachtung der Natur des Heterosubstituenten an diesem Atom. Dieses differenziert die Liste der 105 Verbindungen deutlich. Lediglich fünf6 Verbindungen stimmen in diesem Punkt mit der C3-Vorstufe überein (siehe erste Reihe in Abb. 4 - 7). Die Tortendiagramme in Abbildung 4 - 7 spiegeln die Bewertung wieder. Je voller das Kreissegment, desto höher ist die ermittelte Bewertung. L-Alanin (56) läßt sich so leicht als das Ausgangsmaterial der Wahl für diese Vorstufe erkennen. Man beachte auch die deutlich andere Bewertung für das enantiomere D-Alanin (57, -19) und die racemische Verbindung DL-Alanin (58, -69). Einleuchtend ist die starke Abwertung des falschen Stereoisomeren gegenüber der korrekten Konfiguration (881 gegenüber -19). Die noch niedrigere Bewertung für das Racemat (nur noch -69 gegenüber -19) folgt aus der Überlegung, daß bei einem Racemat in jedem Fall ein Aufarbeitungsschritt notwendig wird, während das falsche Stereoisomer in einem Reaktionsschritt möglicherweise invertiert werden kann. Bei dem Enantiomerenpaar R(+)- und S(-)-Propylenoxid (59 bzw. 60) führt dagegen die Konfiguration des C-Atoms nicht zu einer differenzierten Bewertung. Das liegt daran, daß das Heteroatom im Propylenoxid gegen ein N-Atom am C2 der Anfrageverbindung (49) ausgetauscht werden muß. Solche Substitutionen können aber sowohl unter Retention als auch mit Inversion ablaufen. Eine Unterscheidung der Enantiomeren findet daher nicht statt.

Schließlich muß ein Ausgangsmaterial für den Benzyl-Baustein (50) gefunden werden. Eine substitutionsmuster-basierte Ähnlichkeitssuche ermittelt 14 Kandidaten im Fluka-Katalog. Eine hohe Oxidationsstufe der Seitenkette ist eher von Vorteil für die beabsichtigte Kondensationsreaktion. Jedoch gibt es nicht gleichzeitig zwei Stickstoff-Substituenten am Aromatenkern. Der Chlor-Substituent in 2-Chlor-3-nitro-benzoesäure (61) kann jedoch bei der vorgesehenen Cyclisierung verdrängt werden, die Nitrogruppe später reduziert werden.

Abb. 4 - 8

14 Verbindungen des Fluka-Katalogs, die mit dem Kriterium Substitutionsmuster (-AR+A1-CCMB-BO-MU)" für die Benzyl-Vorstufe (unten rechts) gefunden werden. Das aussichtsreichste Ausgangsmaterial ist 2-Chlor-3-nitro-benzoesäure (61).


Die WODCA-Analyse wird in Abbildung 4 - 9 zusammengefaßt. Sie steht im Einklang mit einer publizierten Synthese für TIBO R82105 (46) [108]. Hier sei zusätzlich angemerkt, daß für zwei Bausteine der Zielverbindung bereits durch Ähnlichkeitssuchen mit dem Syntheseziel selbst (d. h. ohne vorherige Zerlegung in Vorstufen durch Bruch strategischer Bindungen), Ausgangsmaterialien ermittelt werden. Dies zeigt Abbildung 4 - 10. Für den Prenyl-Baustein (47) werden Ausgangsmaterialien erkannt, die auch mit der entsprechenden Vorstufe erhalten werden (vgl. Abb. 4 - 5). Hier muß aber ein (strenges) Substitutionsmuster-Kriterium verwendet werden. Das sehr restriktive Kriterium aus Abbildung 4 - 5 (Element- und Austauch von ZHn-Gruppen") ermittelt mit der Zielverbindung keinerlei Treffer, da diese von dieser Transformation nicht fragmentiert wird. Für den Benzyl-Baustein (50) kann eine Alternative zu den Vorstufen aus Abbildung 4 - 8 ermittelt werden: 2-Methyl-6-nitro-anilin (62). Natürlich sind in diesem Fall zusätzliche Umsetzungen notwendig, bis das Syntheseziel entsteht. Bei Wahlmöglichkeit wird daher 2-Chlor-3-nitro-benzoesäure (61) den Vorzug erhalten.

Abb. 4 - 9

Syntheseplan für TIBO R82105 (46). Die umrahmten Ausgangsmaterialien wurden von WODCA ermittelt. Die Ausgangsmaterialien wurden entsprechend der Reihenfolge der Umsetzungen im publizierten Syntheseweg [108] dargestellt.


Abb. 4 - 10

Zum Vergleich: Ähnlichkeitssuchen direkt mit der Zielverbindung. Verschiedene Ähnlichkeitskriterien fokussieren auf unterschiedliche Bereiche des Syntheseziels. Zwei Bausteine werden so bereits identifiziert. Links oben: Ein Treffer mit dem Kriterium Aromatensystem einschließlich -Atome". Rechts: Sechs Treffer mit dem Kriterium Substitutionsmuster (-AR+A1+CCMB+BO+MU)".






1
Mit strategischer Bindung ist hier tatsächlich nur der Ort, d. h. die Bindung selbst, im Syntheseziel gemeint.
2
Das dient dazu, auf eine konvergente Synthese hinzuarbeiten.
3
Ein Triazin-Ring beispielweise ist natürlich auch ein topologisches Merkmal. Jedoch ist die Topologie hier von sehr spezifischem Charakter und von allgemeineren Merkmalen zu unterscheiden.
4
Begriffsdefinition siehe Abschnitt 2.1 Seite 4.
5
Diese Bewertungsfunktion wurde von Ihlenfeldt [59] entwickelt. Sie wurde hier unverändert verwendet.
6
Es sind sechs Verbindungen. L-Alanin ist jedoch doppelt im Katalog enthalten und daher nur einmal in Abbildung 4 - 7 dargestellt.