3.3.10 Kombinationen von Elementarschritten

In einigen der vorangegangenen Abschnitten wurden bereits elementare Ähnlichkeitskriterien durch Kombinationen zu neuen Transformationen verknüpft. Hier sollen nun weitere solche Kombinationen vorgestellt werden.

Es wurde gezeigt, daß Hydrolyse- und Oxidations-Transformationen (siehe Abschnitte 3.3.6 bzw. 3.3.7) jeweils für sich wertvolle Ähnlichkeitskriterien für die Syntheseplanung darstellen. Als Kombinationen erhält man jedoch eine besonders leistungsfähige Transformationssuche, die in ihrer Mächtigkeit mit den allgemeineren Substitutionssuchen (siehe Abschnitt 3.3.4) vergleichbar ist, bei gerade für den Einsatz im Bereich der computer-assistierten Syntheseplanung höherer chemisch-synthetischer Relevanz.

Zwei andere vom Charakter her sehr allgemeine Ähnlichkeitskriterien definieren auch die Kombination der Eliminierung bzw. Ozonolyse mit einer Substitutionsmuster-basierten Transformation. Diese beschreiben Ähnlichkeiten, die im Bereich der allgemeinsten Substitutions-Transformation (-AR+A1-CCMB-BO-MU) liegen oder gar darüber hinausgehen.

Übersicht 3 - 6 Kombinationen von Elementaroperationen zur Definition leistungsfähigerer Ähnlichkeitskriterien

Hydrolyse (einschließlich Aromatensubstituenten1) und Oxidation

Zuerst werden Hydrolyseschritte, wie in Abschnitt 3.3.6 beschrieben, durchgeführt. Anschließend werden oxidierbare Atome (substituierte Kohlenstoffe, Chalkogene, Pnictogene) in ihre jeweils höchsten Oxidationszustand überführt. Nur das am Ende größte Fragment bleibt erhalten.

Hydrolyse (ohne Aromatensubstituenten2) und Oxidation

Wie voranstehend, jedoch werden zu Aromatensystemen -ständige Heterosubstituenten von der Hydrolyse ausgenommen.

Eliminierung und Substitutionsmuster (-AR+A1+CCMB-BO-MU)

Zunächst Durchführung von Eliminierungen gemäß Abschnitt 3.3.8. Anschließend Bestimmung des Substitutionsmusters unter Beachtung von CC-Mehrfachbindungen aber Ignorierung der Zahl der Substituenten je Skelettatom und der Bindungsordnung zwischen Skelett- und Heteroatom. Nur das am Ende größte resultierende Fragment bleibt erhalten.

Ozonolyse und Substitutionsmuster (-AR+A1-CCMB-BO-MU)

Zunächst Anwendung der Ozonolyseregel nach Abschnitt 3.3.9. Danach Ermittlung des Substitutionsmuster wobei CC-Mehrfachbindungen nicht als Substituenten gezählt werden und auch der Zahl der Substituenten je Skelettatom und der Bindungsordnung zwischen Skelett- und Heteroatom keine Bedeutung zukommt. Nur das am Ende größte Fragment bleibt erhalten.

1
In der Benutzeroberfläche von WODCA mit with alphas" bezeichnet.
2
In der Benutzeroberfläche von WODCA mit no alphas" bezeichnet.

Als instruktives Beispiel dient 2,3-Dibrombernsteinsäure (36). Suchen im Janssen-Katalog ergeben für das allgemeinste Substitutionsmuster (-AR+A1-CCMB-BO-MU) 38 Treffer. Das Substitutionsmuster, bei dem die Oxidationsstufen sich entsprechen müssen (-AR+A1-CCMB-BO-MU), resultiert in 13 Treffern. Diese 13 Treffer werden auch mit dem Kriterium Hydrolyse" erzielt. Mit dem kombinierten Kriterium Hydrolyse und Oxidation" erhält man jedoch nur 30 Treffer. Diese sind sämtlich in den 38 Treffern der ersten Substitutionsmuster-Suche enthalten. Die fehlenden acht Treffer sind in Abbildung 3 - 33 dargestellt.

Abb. 3 - 33

Acht Treffer, die für 2,3-Dibrombernsteinsäure (unten rechts) mit der Transformationssuche Substitutionsmuster (-AR+A1-CCMB-BO-MU)" gefunden werden, nicht aber mit Hydrolyse und Oxidation".


Die fluorhaltigen Verbindungen werden bei Hydrolyse-Transformationen nicht gefunden, da Fluorsubstituenten als nicht hydrolysierbar gelten. Auch die Methylamin- bzw. Methylether-Verbindungen fallen deshalb heraus, weil solche Substituenten nicht hydrolysiert werden. Etwas schwieriger erkennbar ist, warum das Pyrimidin- (37) und die Hydrazin-Derivate (38, 39) von der kombinierten Transformation nicht gefunden werden. Das verdeutlicht Abbildung 3 - 34. Im Falle des Pyrimidin-Derivats wird nur die freie Aminogruppe hydrolysiert. In den anderen beiden Fällen sind andere Molekülteile nach Anwendung der Transformation größer.

Ein Beispiel dafür, wie nützlich eine Kombination mit einem Substitutionsmuster-Kriterium sein kann, ist die Suche nach Ausgangsmaterialien für 2,4-Dibrom-2-methyl-butan (40). Zur Erinnerung: Für diese Verbindung wird mit dem Substitutionsmuster allein (-AR+A1±CCMB-BO-MU), keine Verbindung im Janssen-Katalog gefunden. Die kombinierte Transformation Eliminierung und Substitutionsmuster" findet dagegen 13 Verbindungen (siehe Abb. 3 - 35). Durch die Transformation treffen sich alle diese Verbindungen bei Isopren. Das wahrscheinlich beste Ausgangsmaterial für die Anfrageverbindung 2,4-Dibrom-2-methyl-butan dürfte 3-Hydroxy-3-methyl-but-1-en sein (41 in Abb. 3 - 35). Bei dessen Umsetzung mit HBr durch elektrophilen Angriff entsteht das gewünschte Markovnikov-Produkt. Der Austausch der Hydroxylgruppe durch eine Substitution führt zur gewünschten Verbindung 2,4-Dibrom-2-methyl-butan (40).

Abb. 3 - 34

Resultierende Strukturen nach Anwendung der Transformation Hydrolyse und Oxidation" (oben). Unten in der Mitte die Struktur, die durch die Transformation erhalten werden müßte, damit obige Katalogverbindungen als ähnlich zu 2,3-Dibrombernsteinsäure (36, unten links) erkannt würden.


Die kombinierte Transformation aus Eliminierung und Substitutionsmuster" kann also besonders dann eine wertvolle Ergänzung sein, wenn die substitutionsmuster-basierten Transformationen allein kein oder kein befriedigendes Ergebnis erzielen. Dasselbe gilt auch für die Kombination Ozonolyse und Substitutionsmuster". Als Beispiel dient das Triol (42) aus Abbildung 3 - 36. Im Janssen-Katalog mit dem Substitutionsmuster allein (-AR+A1 -CCMB-BO-MU) werden keine ähnlichen Verbindungen gefunden. Das gilt bei Zählung von CC-Mehrfachbindungen als Substituenten ebenfalls (-AR+A1+CCMB-BO-MU). Die kombinierte Transformation Eliminierung und Substitutionsmuster" findet dagegen den Treffer 2-Methyl-pentan-2,4-diol (43 in Abb. 3 - 36). An dieser Stelle viel besser geeignete Ausgangsmaterialien ermittelt jedoch die Kombination Ozonolyse und Substitutionsmuster". Die freie 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl--pyron-6-carbonsäure (44) bzw. ihr Butylester (45) werden von der Ozonolyse genau in die 1,2,4-sauerstoff-substituierte C6-Einheit gespalten, die mit ihrem Substitutionsmuster der Anfrageverbindung entspricht. Eine Reduktion der Carbonylgruppen führt zu dem entsprechenden Triol.

Abb. 3 - 35

Ergebnis einer Suche mit der Transformation Eliminierung und Substitutionsmuster" für die Anfrageverbindung 2,4-Dibrom-2-methyl-butan (40, rechts unten): 13 Verbindungen werden im Janssen-Katalog gefunden.


Abb. 3 - 36

Suchergebnisse für 2-Methyl-pentan-2,4,5-triol (42, links) im Janssen-Katalog. Die Verbindung (43) wird mit der Transformation Eliminierung und Substitutionsmuster" gefunden, die beiden anderen mit Ozonolyse und Substitutionsmuster".


Aus den Erfahrungen mit den kombinierten Transformationen resultieren die folgenden Anwendungshinweise:

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