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7.1.4. Pharmakokinetik

Analog zum Abbau von Umweltchemikalien kann auch die Metabolisierung von Arzneimitteln mit EROS7 simuliert werden. Da in den folgenden Abschnitten gezeigt werden soll, wie mehrere Phasen für die verschiedenen Kompartimente eingesetzt werden können, dient ein sehr einfacher Weg der zweistufigen Metabolisierung als Beispiel. Es handelt sich dabei um ein hypothetisches Beispiel.

Stehen die entsprechenden kinetischen Daten eines Medikaments zur Verfügung, kann diese Simulation inklusive der in den nächsten Abschnitten folgenden Erweiterungen des Modells natürlich auch für jede in der Praxis eingesetzte Arznei mit EROS7 durchgeführt werden. Dies gilt auch für komplexere Abbaumechanismen und Kompartimentierungen.

7.1.4.1. Abbaureaktionen

In Abbildung 154 ist die einfache, zweistufige Metabolisierung gezeigt, die als Abbauweg des Medikaments angenommen wurde. Da die Strukturen, die für die Berechnung verwendet wurden, keinen Bezug zu Arzneimitteln haben, sondern nur die angenommenen Reaktionen pseudoerster Ordnung eingehen können, sind ihre Strukturen nicht angegeben. Sie würden nur verwirren. Alle Phasen, auch die der später hinzugefügten Kompartimente, erzeugen nur Reaktionen erster oder pseudoerster Ordnung und sind deshalb im Modus monomolekular".

Abbildung 154: Schrittweise Metabolisierung eines Arzneimittels A zu den Metaboliten M1 und M2.

Dieser zweistufige Abbau wurde gewählt, da Arzneimittel häufig durch Einführung einer polaren Gruppe und anschließende Bindung z.B. an Glutathion metabolisiert werden [68]. Für die Abbaugeschwindigkeiten wurde angenommen, daß der erste Schritt mit einer Halbwertszeit von 3.5 Stunden und der zweite von 10 Stunden abläuft. Daraus ergeben sich Geschwindigkeitskonstanten von 5.5·10-5 und 1.9·10-5 1/s. Bei einer Anfangskonzentration von 0.01 mol/l folgen daraus die in Abbildung 155 dargestellten Konzentrationsverläufe.

Abbildung 155: Zweistufige Metabolisierung des Arzneimittels A.

7.1.4.2. Mehrfachdosierung

Wird die Arznei A nun alle acht Stunden mit der gleichen Menge verabreicht, ergeben sich die Konzentrationsverläufe, die in Abbildung 156 gezeigt sind.

Abbildung 156: Konzentrationsverläufe der Arznei A und ihrer Metaboliten bei einer Verabreichung der gleichen Menge alle acht Stunden.

Abbildung 156 zeigt einen steilen Anstieg der Konzentration des Metaboliten M2, der in Realität nicht eintritt, da die Verbindung ausgeschieden wird. Damit auch die Konzentration für den Metaboliten M2 richtig wiedergegeben wird, soll das Modell nun verbessert werden.

7.1.4.3. Ausscheidung

Zur Simulation der Ausscheidung der verschiedenen Verbindungen wird zum Reaktor mit einer Phase eine zweite hinzugefügt, die die ausgeschiedenen Substanzen aufnimmt. Das Volumen der Phase für die Ausscheidungsprodukte wurde ebenfalls auf drei Liter gesetzt, damit man an den Konzentrationen sieht, welche Konzentrationen erzeugt worden wären, wenn die Substanzen nicht ausgeschieden würden. Darüber hinaus wird für alle Verbindungen, die ausgeschieden werden, ein Phasenübergang generiert, deren Geschwindigkeitskonstante die Ausscheidungsgeschwindigkeit angibt (siehe Abbildung 157). Für das Arzneimittel A und seine Metaboliten M1 und M2 werden verschiedene Ausscheidungsgeschwindigkeiten angenommen: Die Arznei selbst soll nicht ausgeschieden werden und die Metaboliten M1 und M2 sollen mit Halbwertszeiten von 12 und 1.5 Stunden das Serum des Patienten verlassen. Das Abbauprodukt M1 wird im Gegensatz zu M2 nur langsam ausgeschieden.

Abbildung 157: Phasenübergänge für die Ausscheidung der Verbindungen.

Mit diesem erweiterten Modell ergibt sich für den Metaboliten M2 nach einer Anfangsphase eine nahezu konstante Konzentration (siehe Abbildung 157). M1' und M2' sind die kumulierten, ausgeschiedenen Metaboliten.

Abbildung 158: Konzentrationsverläufe des Abbaus der Arznei A unter Berücksichtigung der Ausscheidung der Metaboliten.

Trotz der wesentlich kleineren Ausscheidungsgeschwindigkeit des Metaboliten M1, sind die ausgeschiedenen Mengen M1' und M2' nahezu identisch. Dies liegt an der mit der Halbwertszeit von 10 Stunden langsameren Reaktion von M1 zu M2, gegenüber einer Halbwertszeit von 3.5 Stunden für die Reaktion A zu M1. Daraus ergibt sich, wie in Abbildung 158 zu sehen ist, für M1 auch eine deutlich höhere Konzentration im Blut als für M2.

7.1.4.4. Absorption des Arzneimittels

Die bisherigen Simulationen haben die intravenöse Applikation, also die Verabreichung durch eine Spritze, simuliert. Die häufigste Darreichungsform ist allerdings die Tablette oder auch ein Dragee, bei denen der Wirkstoff nicht sofort in das Blut aufgenommen wird. Zur Simulation des Vorgangs der Absorption wird dem Reaktor eine weitere Phase hinzugefügt, sowie eine Phasentransfer für die Absorption des Medikaments erzeugt. (Siehe Abbildung 159) Auch das Volumen dieser neuen Phase wird auf drei Liter gesetzt, damit man erkennen kann, welche Konzentration eine vollständige Absorption bringen würde.

Abbildung 159: Absorption und Abbau der Arznei A mit Ausscheidung der Metaboliten.

Die Geschwindigkeitskonstante für die Absorption wurde mit 1.93·10-4 1/s so gesetzt, daß sich für die Absorption eine Halbwertszeit von einer Stunde ergibt. Für die Arznei A im Blutserum erhält man dadurch etwas niedrigere, aber nicht so stark schwankende Konzentrationen (siehe Abbildung 160).

Abbildung 160: Konzentrationsverläufe mit Absorption und Ausscheidung. AX ist der Teil der noch nicht ins Blutserum übergegangenen Arznei. A ist die Konzentration im Serum.

Die Erweiterung um die Absorption sowie die nachfolgenden Ergänzungen um das Gewebe als Medikamentenspeicher und ein Wirkkompartiment sind [66] und [67] entnommen. Die Werte der Geschwindigkeitskonstanten sind unabhängig von dieser Literatur angenommen worden.

7.1.4.5. Das Gewebe als Arzneimittelspeicher

Für eine noch genauere Vorhersage kann auch das Gewebe berücksichtigt werden, in das die Arznei diffundieren kann. Finden im Gewebe keine Abbaureaktionen statt, dient es lediglich als Arzneimittelspeicher. Für die Vorhersage mit EROS7 wird dazu eine weitere Phase im Modus monomolekular" ergänzt und Phasenübergänge von der Phase, die das Serum repräsentiert, zur Gewebephase und zurück erzeugt. Die Größe des Gewebes wurde mit sieben Litern angenommen.

Abbildung 161: Phasen und generierte Reaktionen bei Berücksichtigung des Gewebes als Arzneimittelspeicher. AS ist die Konzentration des Medikaments im Gewebe.

Für beide Richtungen des Transfers des Medikaments A in und aus dem Gewebe wurde die Geschwindigkeitskonstante mit 9.63·10-5 1/s angenommen (entspricht einer Halbwertszeit für die Diffusion in die andere Phase von zwei Stunden). Da bei Phasenübergängen die Volumina der Ausgangsphasen in die Geschwindigkeitskonstante eingehen (siehe 6.9.1), entsprechen hier gleiche Geschwindigkeitskonstanten einem Verteilungskoeffizienten N von 0.43 = 3 l / 7 l. In Abbildung 162 sind die sich unter Berücksichtigung des Gewebes als Arzneimittelspeicher ergebenden Konzentrationsverläufe dargestellt. AS ist der Konzentrationsverlauf der Arznei im Gewebe, wobei die Schwankungen der Konzentration der Arznei im Serum A durch das Gewebe als Arzneimittelspeicher etwas gedämpft werden.

Abbildung 162: Konzentrationsverläufe unter Berücksichtigung des Gewebes als Arzneimittelspeicher.

7.1.4.6. Wirkkompartiment

Sehr häufig ist das Blutserum nicht der Ort, an dem das Medikament seine Wirkung entfaltet. Die Arzneikonzentration im Serum kann dann nur als Anhaltspunkt für die Wirkung genommen werden. Für eine genauere Simulation wurde deshalb eine weitere Phase mit nur einem Volumen von 0.01 Litern hinzugenommen, die das Wirkkompartiment darstellt. Die Konzentration AW am Wirkort kann dann direkt für die Vorhersage der Wirkung eingesetzt werden. Für die Diffusion vom Blutserum an den Wirkort und zurück wurden für die Geschwindigkeitskonstanten Werte von 1.6·10-7 und 2.4·10-5 1/s eingesetzt. Daraus folgt ein Verteilungskoeffizient N von 0.5 (siehe 7.1.4.5). Mit einer Halbwertszeit von 48 Minuten geht die Arznei am Wirkort AW die Reaktion ein, die die Wirkung verursacht und das Produkt E bildet, das wiederum sofort ausgeschieden wird. Auf diese Weise kann man beispielsweise die blood brain barrier" simulieren. Das Zusammenspiel der Reaktionen und Phasen ist in Abbildung 163 gezeigt.

Abbildung 163: Reaktionen in und zwischen den Phasen mit Simulation des Gewebes als Arzneispeicher und Wirkort. Die kursiven Ziffern geben die Phasennummern an, wie sie für die folgenden Regelausschnitte verwendet wurden.

In Abbildung 164 sind die sich daraus ergebenden Konzentrationsverläufe dargestellt.

Abbildung 164: Konzentrationsverläufe der Arznei im Serum A und am Wirkort AW, sowie die Summe der Abbauprodukte des Arzneimittels E, die eine Wirkung verursacht haben.

Berechnungszeit auf einer SparcStation 10/50 mit 32 MB in Min.:Sek.: 1:30 C++, 1:53 Tcl

Die nachfolgenden Ausschnitt der Regeln (Tcl) zeigen, wie das System der Phasen (Kompartimente) und die Reaktionstypen kodiert wurden.

System der Phasen:

 proc Tcl_rule {} {
 
    global irule op sub_op rule_trace
    global_name
    global k
    global attrib_1 center_1 rule_1
    global attrib_2 center_2 rule_2
    global attrib_3 center_3 rule_3
    global rname rdate inphase phasepr phaseprop pcontacts in2gether
    global outphase kinmode minconc rxtime convlim multid sconc pvol
    switch $irule {
    GLOBAL {
       switch $op {
       INIT_RULES {
          # golbale Einstellungen
          set rname pharmakokinetik test"
          set rdate 29.09.97"
          # Einstellungen der Phasen und Reaktoren
          # Inputphasen der Reaktoren
          set inphase(0) 0     
          # 5 Phasen im ersten Reaktor
          set phasepr {5,0}    
          # Phasenmodi
          set phaseprop(0) $MONOMOLEC"
          set phaseprop(1) $MONOMOLEC"
          set phaseprop(2) $INERT"
          set phaseprop(3) $MONOMOLEC"
          set phaseprop(4) $MONOMOLEC"
          # keine Phasenkontakte
          set pcontacts(0) 0   
          # alle Aggregate kommen getrennt in den Reaktor 1
          set in2gether(0) 0  
          # Ausgabephase
          set outphase 1       
          # Uebergabe der Variabeln an EROS7
          putco input_phase_for_reactors   inphase
          putco phases_per_reactor         phasepr
          putco phase_property             phaseprop
          putco phase_contacts             pcontacts
          putco use_all_educts_together    in2gether
          putco output_phase               outphase
          # kinetische Einstellungen
          # Reaktor 1: Gear-Algorithmus
          set kinmode(0) gear   
          # minimale Konzentration fuer ein reagierendes Aggr.
          set minconc  1.e-5    
          # maximale Reaktionszeit in Sekunden
          set rxtime   2.592e5  
          # minimaler Umsatz; 1.0=100%
          # es gibt also keinen Umsatzbedingten Abbruch
          set convlim  1.0      
          # Dosierung alle 2.88e4 Sekunden = 8 Stunden
          set multid   2.88e4   
          # Anfangskonzentration fuer das erste Edukt in mol/l
          set sconc(0) 0.01     
          # Phasenvolumina
          set pvol(0) 3.0
          set pvol(1) 3.0
          set pvol(2) 3.0
          set pvol(3) 7.0
          set pvol(4) 0.01
          # Anfangswert fuer die Reaktivitaet
          set k        0.0      
          # Uebergabe der Variablen an EROS7
          putco kinetic_model         kinmode
          putco minimal_concentration minconc
          putco reaction_time         rxtime
          putco conversion_limit      convlim
          putco multi_dose            multid
          put reactivity              k
          put start_conc              sconc
          put phase_volume            pvol
          # Holen der Variable von EROS7, die die aktuelle Phase enhaelt
          get phase                   phase
       }
 ...
Die Regeln enthalten drei verschiedene Reaktionstypen: für reine Phasenübergänge, für die Abbaureaktionen A zu M1 und von M1 zu M2 sowie die Reaktion, die die Wirkung hervorruft (A zu E). Der Reaktionstyp, für die Phasenübergänge, sieht dabei folgendermaßen aus:

 
 RULE_2 {
       switch $op {
       RULE_INFO {
          # Name des Reaktionstyps
          set rule_2 Phasentransfer"
          putco rule_name rule_2
          # Attribute
          set attrib_2(0) NULL
          putco attributes attrib_2
          # Reaktionssubstruktur
          set center_2(0) 0
          putco center_connectivity center_2
          return OK
       }
       CONSTR {
          # Bedingungen fuer den Reaktionstyp
          # Die Reaktionssubstruktur enthaelt keine Atome
          switch $sub_op {
          0 {
             return OK
          }
          default {
             return BAD
          }
          }
       }
       FUNC {
          # Festlegung, um welche Verbindung es sich handelt.
          # n=0   A, AS, AW oder AX (in Abhaengigkeit der Phase)
          # n=2   M1
          # n=4   M2
 ...
 set n ...
          # Setzen der Phase fuer die Produkte auf aktuelle Phase+1
          set result_phase [expr $phase+1]
          if {$phase == 1} {
             # A: 1 -> 2
              # Setzen der Geschwindigkeitskonstanten
             set k 1.93e-4
             return OK
          } else {
             if {$n == 0} {
                # Alle Reaktionen von A, AX, AS und AW
                set k 9.63e-5
                if {$phase == 2} {
                   # Hier werden zwei Reaktionen erzeugt
                   # A: 2 -> 4 und 2 -> 5
                   # Setzen der Ausgabephase, 
                   set result_phase 4
                   # des aktuellen Ensembles als Produkt
                   save_active_ens_as_product
                   # hier beginnt die zweite Reaktion
                   # Phase fuer die Produkte, Geschw.konst., Setzen als Produkt
                   set result_phase 5
                   set k 1.6e-7
                   save_active_ens_as_product
                } else {
                   if {$phase == 5} {
                      # AW: 5 -> 2
                      set k 2.4e-5
                      set result_phase 2
                   } else {
                      # AS: 4 -> 2
                      set result_phase 2
                   }
                }
                return OK
             }
             # Phasentransfer (Ausscheidung) von M1 und M2
             set k 1.28e-4
             if {$n == 2} {set k 1.6e-5}
             return OK
          }
       }
       default {
          return BAD
       }
       }
    }
 
Die Abbaureaktion:

    RULE_1 {
       switch $op {
       RULE_INFO {
          # Name des Reaktionstyps
          set rule_1 Abbau"
          putco rule_name rule_1
          # Attribute
          set attrib_1(0) NULL
          putco attributes attrib_1
          # Reaktionssubstruktur
          set center_1 {1,2,0,0}
          putco center_connectivity center_1
          return OK
       }  
       CONSTR {
          # Bedingungen fuer den Reaktionstyp
          switch $sub_op {
          0 {
             # Ensemble, Aggregate, Molekuele
             # Diese Reaktion laeuft nur in Phase 2 ab.
             if {$phase != 2} {return BAD}
             return OK
          }
          1 {
 ...
          }
       }
       FUNC {
          # Festlegung, um welche Verbindung es sich handelt.
          # n=0   A, AS, AW oder AX (in Abhaengigkeit der Phase)
          # n=2   M1
          # n=4   M2
          ...
          # Hier steht die Abbaureaktion
          ...
          # Produktfunktion
          set k 5.5e-5
          if {$n > 0} {set k 1.9e-5}
          set symmetry_factor 1
          return OK
       } 
       default {
          return BAD
       } 
       } 
    }
 
Und die Wirkungsreaktion:

 RULE_3 {
       switch $op {
       RULE_INFO {
          set rule_3 Wirkung"
          putco rule_name rule_3
          set attrib_3(0) NULL
          putco attributes attrib_3
          set center_3 {1,2,0,0}
          putco center_connectivity center_3
          return OK
       }
       CONSTR {
          switch $sub_op {
          0 {
             # Diese Reaktion laeuft nur in Phase 5 ab.
             if {$phase != 5} {return BAD}
             return OK
          }
          1 {
 ...
           }
          }
       }
       FUNC {
          # Hier steht die Wirkungsreaktion
          ...
          # Produktfunktion
          set k 2.4e-4
          set result_phase 3
          return OK
       }
       default {
          return BAD
       }
       }
    }
 
All diese Berechnungen zeigen die Konzentrationsverläufe für die Arznei und ihre Abbauprodukte für einen sehr verantwortungsbewußten Patienten, der das verordnete Medikament exakt alle acht Stunden einnimmt. EROS7 kann die Konzentrationskurven aber auch bei einer unregelmäßigen Dosierung bestimmen.

7.1.4.7. Unregelmäßige Dosierung

In der Praxis kommt es vor, daß die verordneten Medikamente nicht ganz regelmäßig eingenommen werden. In Abbildung 165 sind die Konzentrationsverläufe angegeben, die sich für die in Kapitel 7.1.4.6 vorgestellt Pharmakokinetik ergeben, wenn:

Abbildung 165: Unregelmäßige Medikamentierung.

Berechnungszeit auf einer SparcStation 10/50 mit 32 MB in Min.:Sek.: 3:35 (C++)

7.1.4.8. Kinetik nach Michaelis-Menten und nullter Ordnung

In den Kapiteln 7.1.4.1 bis 7.1.4.7 wurden für die Reaktionen nur Reaktionen erster und pseudoerster Ordnung verwendet. Biochemische Prozesse sind aber häufig enzymkatalysierte Reaktionen. Will man das Enzym und die Bildung des Enzym-Substrat-Komplexes nicht explizit formulieren, benötigt man für die kinetische Behandlung solcher Reaktionen zusätzliche Methoden zur Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit dieser Reaktionen. Um auch solche Reaktionen mit EROS7 simulieren zu können, ist es möglich, für einzelne Reaktionstypen eine Kinetik nach Michaelis-Menten oder einer nullter Ordnung zu definieren. Die Michaelis-Menten-Kinetik [53] faßt die Gleichgewichtsreaktion von Enzym und Substrat zum Komplex und die Reaktion des Komplexes zu Enzym und Produkt zusammen (siehe 6.9.1.5). EROS7 werden in diesem Fall die Michaelis-Konstante Km und das Produkt der Geschwindigkeitskonstante zur Bildung des Produkts aus dem Komplex mit der Enzymkonzentration als Reaktivität übergeben. Eine Reaktion mit einer Kinetik nullter Ordnung liegt dann vor, wenn sich die Enzymreaktion immer im Sättigungsbereich der Michaelis-Menten-Kinetik befindet. Abbildung 166 stellt die verschiedenen Möglichkeiten der Kinetik gegenüber.

Abbildung 166: Gegenüberstellung der möglichen Kinetiken einer Reaktion für die Bestimmung der Konzentrationsverläufe mit Geschwindigkeitskonstanten. Km ist die Michaelis-Konstante und k entspricht für die Michaelis-Menten-Kinetik k2·[E]0.

In den folgenden drei Abbildungen (167 bis 169) sind die Konzentrationsverläufe für die in Abbildung 166 angegebenen Reaktionen für die Substanzen A und B gezeigt.

Abbildung 167: Konzentrationsverläufe für eine Reaktion erster Ordnung.

Abbildung 168: Konzentrationsverläufe für eine Reaktion mit Michaelis-Menten-Kinetik.

Abbildung 169: Konzentrationsverläufe für eine Reaktion nullter Ordnung.



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