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2. Einsatzgebiete der Reaktionssimulation in der Chemie

2.1. Reaktionsvorhersage

Unter Reaktionsvorhersage versteht man die Simulation von einzelnen Reaktionen und deren Bewertung. Faßt man diese Reaktionen zu einem gesamten Reaktionsnetzwerk zusammen und liegen kinetische Daten als Bewertung der Reaktionen vor, lassen sich die Mengen in einer Reaktionsmischung nach Ablauf einer bestimmten Zeit vorhersagen. Gelten die Bewertungen für einen weiten Bereich der betrachteten Chemie, kann man so bestimmen, welche Produkte und wie viel bei einer geplanten Reaktion zu erwarten sind, ohne diese tatsächlich durchzuführen. Bei einer hohen Zuverlässigkeit des Systems kann es den synthetisch tätigen Chemiker bei der Planung seiner Experimente unterstützen. Er kann, bevor er eine unter Umständen aufwendige Reaktion versucht, testen, ob die geplante Reaktion eine annehmbare Ausbeute des gewünschten Produkts erwarten läßt.

Da in jüngerer Zeit der Umweltschutz mehr und mehr in den Vordergrund tritt, können mit einem solchen System auch die entstehenden Nebenprodukte mit ihren Mengen bestimmt werden. Sind unter den Nebenprodukten bedenkliche oder gar umweltgefährdende Stoffe dabei, können die Reaktionen und Bedingungen am Computer optimiert werden, bis man zu einem befriedigenden Ergebnis gekommen ist. Da dieser Vorgang im virtuellen Labor auf dem Computer erfolgt ist, ist dabei auch kein Abfall entstanden, um dessen Entsorgung man sich möglicherweise kümmern müßte.

2.2. Syntheseplanung

Die Reaktionsvorhersage ist eine indirekte Hilfe für den synthetischen Chemiker, da sie nur seine Vorschläge bewertet. Der direkte Ansatz wäre, ihm ausgehend von der Zielverbindung einen oder mehrere mögliche Wege der Synthese anzubieten und ihre Güte aufgrund von abgeschätzten Ausbeuten und der Verfügbarkeit bzw. den Kosten der Ausgangsmaterialien anzugeben. Gibt man einem System, das ganze Reaktionsnetzwerke vorhersagen kann, statt der verschiedenen Reaktionstypen retrosynthetische Schritte und kann es überdies während dieser Schritte kleine Moleküle hinzufügen, die bei der Umkehrung der retrosynthetischen Schritte - den Synthesereaktionen - abgespalten werden, ist es möglich, mit einem System zur Reaktionsvorhersage auch Syntheseplanungen vorzunehmen.

2.3. Kombinatorische Chemie

Ein neuerer Zweig der Chemie, die kombinatorische Chemie, versucht durch die gleichzeitige Synthese und anschließende Selektion aus der Vielzahl erzeugter Substanzen schneller zu einer pharmakologisch wirksamen Verbindung zu kommen. Um das Auffinden von der Zufälligkeit weg zu einer zielgerichteten Strategie hin zu entwickeln und zu einem höchst wirksamen Medikament bei guter Verträglichkeit zu kommen, müssen Tausende von Verbindungen auf ihre Ähnlichkeit hin untersucht werden. Dies kann wegen der großen Zahl der zu untersuchenden Substanzen nur durch entsprechende Methoden vom Computer erledigt werden. Dazu benötigt man allerdings zunächst die Strukturen aller im Versuch erzeugten Moleküle. Da die Moleküle in der Regel zu zwei Verbindungsklassen gehören, die über eine einfache und gut kontrollierbare Reaktion zu den erzeugten Produkten reagieren, kann bei einer entsprechenden Steuerungsmöglichkeit auch hierfür ein Programm zur Vorhersage von Reaktionen eingesetzt werden. Die Bewertung der einzelnen Reaktionen spielt für diesen Fall keine Rolle, da die Reaktionsbedingungen so gewählt werden, daß alle möglichen Produkte etwa in gleicher Menge entstehen.

2.4. Reaktionsführung

In der chemischen Reaktionstechnik kann ein System zur Simulation von Reaktionen ebenfalls eingesetzt werden, wenn für die einzelnen Reaktionen Geschwindigkeitskonstanten zur Verfügung stehen. Läßt man zudem jedes Molekül mit jedem reagieren, hat man einen der Prototypen der Reaktoren, den absatzweise betriebenen, idealen Rührkessel (AIK). Ideal deshalb, weil zu jedem Zeitpunkt eine vollständige Durchmischung angenommen wird. Absatzweise bedeutet, daß man zu Beginn der Reaktionen eine bestimmte Menge der Reaktanden vorgibt und über die Zeit die Abnahme ihrer Konzentrationen und die Zunahme der daraus gebildeten Produkte beobachtet [2]. (Siehe auch 2.1). Einsatzgebiete dieser Art der Reaktionsführung sind die Synthesen, wie sie üblicherweise im Forschungslabor durchgeführt werden, und Chargenprozesse, die zur Herstellung kleiner Mengen von Arzneimitteln verwendet werden.

Geht man von den absatzweise betriebenen Reaktoren auf die großtechnisch eingesetzten, kontinuierlich arbeitenden über, kommt man zunächst zum idealen Strömungsrohr. Beim idealen Strömungsrohr wird von einer turbulenten Pfropfströmung durch das Rohr ausgegangen. Daraus ergeben sich die gleichen Konzentrationsverläufe der Verbindungen wie bei einem AIK, wobei die Reaktionszeit des AIK einer Wegstrecke im Rohr entspricht, für die die Reaktanden für den Durchfluß die gleiche Zeit benötigt haben.

Das Modell des Reaktors für die meisten großtechnischen Prozesse ist der kontinuierlich betriebene, ideale Rührkessel [3]. Auch für ihn wird zu jeder Zeit vollständige Durchmischung angenommen. In der Praxis kann dies bei großen Reaktoren oft nicht ganz erreicht werden, da die Edukte der Umsetzung kontinuierlich in den Reaktor zugegeben und die Reaktionsmischung auch dauernd entnommen werden und große Mengen schlechter zu mischen sind. Die Ergebnisse mit und ohne Berücksichtigung der mangelnden Durchmischung unterscheiden sich aber meist nur wenig. Bei der Berechnung der Konzentrationsverläufe der Verbindungen im Reaktor müssen zur Kinetik eines AIK auch die Zu- und Abflüsse der Substanzen einbezogen werden.

In der Praxis wird manchmal auch noch die Zielverbindung oder auch ein Stoff, der unerwünschte Nebenreaktionen auslöst, aus der Reaktionsmischung extrahiert [3]. Eine Simulation solcher Vorgänge erfordert auch die Zuordnung der Verbindungen zu Phasen mit unterschiedlichen Konzentrationen und einer Quantifizierung der Diffusion in die andere Phase sowie die Angabe der Volumenströme der Phasen.

2.5. Massenspektroskopie

Bei der Aufnahme von Elektronenstoßmassenspektren, der bezüglich des Aufbaus der Struktur informationsreichsten Art von Massenspektren, finden im Massenspektrometer abhängig von der Struktur der Verbindung verschiedene Ionisations-, Fragmentierungs- und Umlagerungsprozesse statt. Aus der Stoffmenge der entstandenen Kationen und deren Masse inklusive der Isotopensignale läßt sich das Massenspektrum berechnen. Sind die Reaktionsprozesse die Reaktionen in einem Reaktionsnetzwerk, wobei nur monomolekulare Reaktionen stattfinden, können die Konzentrationen der Ionen mit einem Reaktionsvorhersageprogramm bestimmt werden. Reaktionen von den abgespaltenen Neutralfragmenten können vernachlässigt werden, da sie nicht zum beobachteten Massenspektrum beitragen.

2.5.1. Strukturaufklärung

Die verschiedenen Spektroskopiearten werden meist zur Strukturaufklärung eingesetzt, so auch die Massenspektroskopie. Aus dem Massenspektrum einer unbekannten Verbindung möchte man dabei deren Struktur ableiten. Abbildung 1 zeigt den häufigsten Einsatz der Massenspektroskopie durch den synthetisch arbeitenden Chemiker. Der Chemiker hat eine Idee, die gewünschte Verbindung - das Syntheseziel - zu synthetisieren. Nach der Reaktion erhält er ein Gemisch verschiedener Produkte, das er mit einer GC-MS-Kopplung analysiert. Dabei wird das Substanzgemisch über den Gaschromatographen aufgespalten und mit einem Massenspektrometer das Spektrum und über den Gesamtionenstrom die Menge des Stoffes bestimmt.

Abbildung 1: Üblicher Einsatz einer spektroskopischen Methode. Bei der Massenspektroskopie ist jedoch die Ableitung der Struktur aus dem Spektrum nur bedingt möglich.

Das Elektronenstoßmassenspektrum enthält zwar viele Informationen über die Struktur der Verbindung, sie läßt sich aber leider nur teilweise aus dem Spektrum ableiten. Hierzu gibt es Ansätze, in der Substanz enthaltene oder nicht enthaltene Strukturelemente, wie funktionelle Gruppen, vorherzusagen [4]. Die gesamte Struktur läßt sich jedoch nicht aus dem Massenspektrum ableiten. Deshalb wird versucht den umgekehrten Weg der Simulation des Spektrums (siehe 2.5) zu beschreiten, der in Abbildung 2 gezeigt ist. Der Chemiker kann in der Regel neben der Zielstruktur mehrere weitere möglicherweise entstandene Produkte angeben. Simuliert man für all diese Strukturen das Massenspektrum und vergleicht sie mit dem experimentellen Spektrum aus der GC-MS, kann man über deren Ähnlichkeit auf die richtige Struktur schließen.

Abbildung 2: Indirekte Identifizierung der Struktur einer Verbindung.

Statt der Erzeugung der Strukturvorschläge durch den Chemiker, ist es auch möglich, diese durch den Computer erzeugen zu lassen. Hierzu benötigt man die oben erwähnte Ableitung von Strukturmerkmalen aus dem Spektrum. Kennt man nun aus den verschiedenen Spektroskopiearten, wie magnetisches Kernresonanzspektrum (NMR), Infrarotspektrum (IR), Massenspektrum (MS) und möglicherweise der Elementaranalyse vorhandene und abwesende Strukturelemente und die Summenformel, kann man mit einem Strukturgenerator unter diesen Randbedingungen alle möglichen Strukturenarten bestimmen. Kann man schließlich neben dem Massenspektrum auch alle anderen Spektren vorhersagen, verwendet man die erhaltenen möglichen Strukturen als Vorschläge und simuliert für sie die Spektren (siehe Abbildung 3).

Abbildung 3: Automatische Ermittlung von Strukturvorschlägen aus den Spektren.

Alle Strukturen, deren vorhergesagte Spektren nicht mit dem experimentell bestimmten übereinstimmen, werden verworfen. Zurück bleibt eine kleine Zahl von Strukturvorschlägen. Systeme, die diese Techniken in sich vereinen, sind beispielsweise CHEMICS [5] und SpecInfo [6][7].

2.5.2. Sicherung der Spektrenqualität, Überprüfung von Datenbanken

Bei der Fülle von Spektren, die in einer Abteilung für Strukturaufklärung anfallen, speziell, wenn man an GC-MS-Spektren denkt, können nicht alle Spektren vom Experten ausgewertet werden. Dies könnte zur Folge haben, daß auch Spektren mit einer falsch zugeordneten Struktur in die Datenbanken aufgenommen werden. Hat man dagegen ein Programm, das Massenspektren zuverlässig vorhersagen kann, ist es möglich den Experten zu entlasten, daß er sich nur diejenigen Spektren mit ihren Strukturen genauer ansehen muß, bei denen das experimentelle und das simulierte Spektrum der zugeordneten Struktur größere Differenzen aufweisen. Auf diese Weise kann die Qualität einer Datenbank gesichert werden, während sie aufgebaut wird.

Da dies in der Vergangenheit nicht immer gegeben war und vor einigen Jahren die Analytik noch nicht so ausgereift war, muß man damit rechnen, daß älteren Spektren, die in manchen heute eingesetzten Datenbanken enthalten sind, nicht immer die richtige Struktur zugeordnet ist [8]. Mit einem System zur Vorhersage von Massenspektren könnte man den Inhalt älterer Datenbanken automatisch überprüfen. Struktur-Spektren-Paare, die möglicherweise nicht zusammengehören, könnte dann ein Experte auf die richtige Zuordnung überprüfen. Dies ist im Gegensatz zur manuellen Kontrolle aller Einträge einer Datenbanken im Bereich des Möglichen, wenn eine gute Spektrenvorhersage zur Verfügung steht.



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