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Dissertation von
Robert Höllering


Simulation von Massenspektren und Entwicklung eines Systems zur Reaktionsvorhersage


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1. Einleitung

2. Einsatzgebiete der Reaktionssimulation in der Chemie

2.1. Reaktionsvorhersage
2.2. Syntheseplanung
2.3. Kombinatorische Chemie
2.4. Reaktionsführung
2.5. Massenspektroskopie
2.5.1. Strukturaufklärung
2.5.2. Sicherung der Spektrenqualität, Überprüfung von Datenbanken

3. Komponenten eines Systems zur Simulation von Reaktionen

3.1. Grundsätzlicher Aufbau eines Systems zur Simulation von Reaktionen
3.2. Repräsentation chemischer Strukturen (Bindungsliste)
3.3. Beschreibung von Reaktionstypen
3.4. Bewertung der Reaktionen
3.5. Massenspektrenvorhersage
3.6. Verwendung zur Syntheseplanung

4. Simulation von Massenspektren auf der Basis von Bindungslisten

4.1. Methodik
4.2. Erstellung der Wissensbasis
4.2.1. Fragmentierungsregeln
4.2.2. Datengewinnung mit FRANZ
4.2.2.1. Reaktionswahrscheinlichkeiten
4.2.2.2. Sicherheit der Bewertungen
4.2.2.3. Umlagerungen als Reaktionstyp
4.2.2.4. Heuristiken
4.2.3. Modifikation der Regeln
4.2.3.1. Weiterentwicklung
4.2.3.2. Erhöhung der Genauigkeit der Reaktionswahrscheinlichkeiten
4.2.4. Berechnung physikochemischer Effekte
4.2.5. Ableitung der Wahrscheinlichkeitsfunktionen
4.2.5.1. Regeln mit Umlagerungsreaktionstypen
4.2.5.2. Regeln ohne Umlagerungsreaktionstypen
4.3. Simulation von Massenspektren mit MASSIMO
4.3.1. Verwendete Regeln
4.3.2. Beispiele für die Leistungsfähigkeit des Ansatzes
4.3.2.1. Vergleich von simulierten und experimentellen Spektren
4.3.2.2. Selektion eines Strukturvorschlages durch Spektrenvergleich
4.3.2.3. Auffinden falscher Spektren in Datenbanken
4.3.2.4. Unterstützung von Massenspektroskopieexperten durch die Simulation von Spektren
4.3.3. Erweiterung der Regeln um die Wasserstoffumlagerung
4.3.3.1. Erstellung der Regel für die Wasserstoffumlagerung
4.3.3.2. Andere Quellen für die Wahrscheinlichkeiten der Umlagerungen
4.4. Zusammenfassung der Ergebnisse
4.5. Grenzen der Strukturrepräsentation und des verwendeten Systems zur Generierung der Reaktionen
4.5.1. Kodierung von Radikalkationen

4.5.2. Mesomerie
4.5.3. Reaktionsbeschreibung
4.6. Schlußfolgerungen

5. RICOS, eine MO-orientierte Datenstruktur für Moleküle

5.1. Vorteile gegenüber einer Bindungsliste
5.1.1. Kodierung von-Systemen
5.1.2.-Ionisation
5.1.3. Mehrzentrenbindungen
5.1.4. Komplexbindungen
5.1.5. Trennung von Bindungen und Nachbarschaften
5.1.6. Gruppen und Aggregate
5.1.7. Genealogische Variablen
5.2. Vorteile von RICOS bei der Reaktionsgenerierung
5.2.1. Reaktionen von Komplexen und Boranen
5.2.2. Keine Erzeugung von Grenzstrukturen
5.2.3. Steuerung des Reaktionsnetzwerks

6. Das Programmsystem EROS7

6.1. Konzeption
6.2. Aufbau
6.3. Funktionsweise
6.3.1. Lesen der Regeln
6.3.2. Reaktionsvorhersage
6.3.3. Abschluß der Simulation
6.4. Vorbehandlungen für Ensembles
6.4.1. Ausgangsmaterialien
6.4.2. Eduktensembles
6.5. Definitionsmöglichkeiten der Reaktionssubstruktur
6.5.1. Lineare, verzweigte und ringförmige Reaktionssubstrukturen
6.5.2. Mehrere Teilsubstrukturen
6.5.3. Suche der Reaktionssubstruktur (RSS)
6.5.4. Symmetriezahl der Reaktion
6.5.5. Bedingungen
6.5.6. Optionale Atome
6.6. Durchführung der Reaktionen
6.6.1. Reaktionsgenerierung
6.6.1.1. Erzeugung von Zwischenprodukten und Übergangszuständen
6.6.1.2. Reaktionen auf der Datenstruktur RICOS
6.6.1.3. Ausschluß der Bildung ungültiger-Systeme
6.6.1.4. Valence-Bond-Emulation (Bindungslisten)
6.6.1.5. Automatische Verteilung der Elektronen
6.6.1.6. Weitere Möglichkeiten der Reaktionsgenerierung
6.6.2. Berechnung der Reaktivität
6.6.3. Anpassung der Symmetriezahl einer Reaktion
6.6.4. Die Verteilungsfunktion
6.7. Arten der Reaktionsführung: Reaktoren und Phasen
6.7.1. Grundtypen der Reaktionsführung
6.7.1.1. Unterscheidung kontinuierlich / absatzweise
6.7.1.2. Absatzweise betriebener, idealer Rührkessel (AIK)
6.7.1.3. Ideales Strömungsrohr (IR)
6.7.1.4. Kontinuierlich betriebener, idealer Rührkessel (KIK)
6.7.1.5. Rührkesselkaskade
6.7.1.6. Vergleich der Reaktionsführungen
6.7.1.7. Monomolekularer Zerfall
6.7.2. Die Phasenmodi und ihre Auswahl der Edukte
6.7.2.1. Der Phasenmodus Rührkessel
6.7.2.2. Der Phasenmodus Monomolekular
6.7.2.3. Der Phasenmodus Grenzflächenreaktionen
6.7.2.4. Der Phasenmodus Inert
6.7.2.5. Der Phasenmodus laminares Strömungsrohr
6.7.3. Phasenübergänge und Phasentransferreaktionen
6.7.4. Aufbau der Reaktoren mit Phasen in verschiedenen Modi
6.7.4.1. Wann werden welche Phasenmodi eingesetzt?
6.7.4.2. Absatzweise betriebener, idealer Rührkessel (AIK)
6.7.4.3. Ideales Strömungsrohr (IR)
6.7.4.4. Kontinuierlicher, idealer Rührkessel (KIK)
6.7.4.5. Rührkesselkaskade
6.7.4.6. Rührkessel mit organischer und wäßriger Phase
6.7.4.7. Rührkesselkaskade im Gegenstrom
6.7.4.8. (Pseudo-)Monomolekularer Zerfall
6.7.4.9. Laminares Strömungsrohr
6.7.4.10. Kombinatorische Chemie
6.7.4.11. Weitere Aufbauschemata für Reaktoren
6.8. Steuerung der Reaktionsfolge
6.9. Kinetik
6.9.1. Kinetik mit Geschwindigkeitskonstanten
6.9.1.1. Ausschluß unbedeutender Reaktionen
6.9.1.2. Bestimmung der Integrationszeit
6.9.1.3. Vergleich der Integrationsmethoden
6.9.1.4. Ergebnisse am Beispiel vom Abbau des Herbizids Atrazin
6.9.1.5. Michaelis-Menten-Kinetik und Reaktionen nullter Ordnung
6.9.2. Wahrscheinlichkeitskinetik
6.10. Einsatz von EROS7 zur Simulation massenspektroskopischer Prozesse
6.10.1. Einstellungen in den Regeln, Unterschiede zu MASSIMO
6.10.2. Simulation von Massenspektren
6.11. Implementationsstrategien und Anbindung der Regeln
6.12. Implementation des Programmsystems EROS7
6.12.1. Aufbau der Reaktionsgenerierung
6.12.2. Anbindung der Wissenbasis (Regeln) an EROS7
6.12.2.1. Teile der Regelfunktion
6.12.2.2. Datenaustausch zwischen den Regeln und dem Kernsystem
6.12.2.3. Anbindung der Regelfunktion
6.12.2.4. Anbindung anderer Sprachen, wie zum Beispiel Tcl
6.12.3. Zugriffe auf die chemische Datenstruktur RICOS
6.12.3.1. Indizes der Atome, Elektronensysteme usw.
6.12.3.2. Eigenschaften
6.12.3.3. Umordnung der Elektronensysteme (Reaktionen)
6.13. Verwendung der Reaktionsgenerierung auch in anderen Programmen

7. Anwendungen von EROS7

7.1. Auf organisch-chemische Reaktionen
7.1.1. Laborchemie und Chargenprozesse
7.1.1.1. Bromierung von Phenol
7.1.2. Kontinuierliche Prozesse, wie sie großtechnisch durchgeführt werden
7.1.2.1. Estersynthese mit gleichzeitiger Extraktion
7.1.3. Abbau von Umweltchemikalien
7.1.3.1. Abbau von Prometon
7.1.3.2. Jährliche Ausbringung von s-Triazinen
7.1.4. Pharmakokinetik
7.1.4.1. Abbaureaktionen
7.1.4.2. Mehrfachdosierung
7.1.4.3. Ausscheidung
7.1.4.4. Absorption des Arzneimittels
7.1.4.5. Das Gewebe als Arzneimittelspeicher
7.1.4.6. Wirkkompartiment
7.1.4.7. Unregelmäßige Dosierung
7.1.4.8. Kinetik nach Michaelis-Menten und nullter Ordnung
7.1.5. Syntheseplanung
7.1.6. Erzeugung eines vollständigen Satzes von Verbindungen
7.1.6.1. Mögliche Produkte einer Diels-Alder-Reaktion
7.1.6.2. Chlorierte Dioxine
7.1.7. Kombinatorische Chemie
7.1.7.1. 1,4-Benzodiazepine
7.1.7.2. Substituierte Pyrazole
7.1.7.3. Tripeptide aus drei möglichen Aminosäuren
7.2. Simulation von Massenspektren
7.3. Anwendungen mit mehreren Reaktoren
7.3.1. Reaktionsvorhersage und Simulation der Massenspektren der Produkte
7.3.2. Simulation des Spektrums einer Reaktionsmischung

8. Zusammenfassung und Ausblick

8.1. Massenspektrensimulation
8.2. Neue Datenstruktur und Reaktionsvorhersage
8.3. Arten der Reaktionsführung

9. Für die Darstellungen verwendete Programme

10. Literatur


Anhänge

Anhang A. User-Manual zum EROS7-System

A.1. Aufbau von EROS7
A.2. Benutzerschnittstelle
A.2.1. Die Regeln
A.2.2. Die Aufrufparameter
A.2.2.1. Eingabedatei
A.2.2.2. Regeln
A.2.2.3. Steuerung der Reaktionsgenerierung
A.2.2.4. Traceoutput
A.2.2.5. Ausgabedateien
A.3. Ein Beispielsaufruf von EROS7

Anhang B. Manual zum Abfassen neuer Regeln für EROS7

B.1. Gliederung der Regeln
B.2. Globale Regelinformationen
B.2.1. Variablen
B.2.2. Name und Datum
B.2.3. Reaktoren und Phasen
B.2.4. Phaseneigenschaften
B.2.4.1. INERT
B.2.4.2. MONOMOLEC
B.2.4.3. MIX (Modus von EROS6) und MIX_NO_A_A
B.2.4.4. SURFACE
B.2.4.5. TUBE (Modus von EROS5)
B.2.5. Kinetik
B.2.6. Weitere globale Einstellungen
B.2.7. Vorbehandlungsfunktionen für die Ausgangsmaterialien
B.2.8. Vorbehandlungsfunktionen für die Edukte
B.2.9. Die Verteilungsfunktion
B.2.10. Die Modellfunktionen
B.2.11. Die Cleanup-Funktion
B.3. Die einzelnen Reaktionsregeln
B.3.1. Regelname, Attribute
B.3.2. Die Reaktionssubstruktur
B.3.3. Bedingungen
B.3.3.1. Funktionalität
B.3.3.2. Der Rückgabewert
B.3.4. Die Reaktionsfunktion
B.3.4.1. Eduktfunktion
B.3.4.2. Reaktionsgenerierung
B.3.4.3. Produktfunktion
B.3.4.4. Ein sehr einfaches Beispiel
B.3.4.5. Neuronale Netze

Anhang C. 103 Moleküle für die MS-Bewertung

Anhang D. Von FRANZ bewertete Reaktionen

D.1. Bei Verwendung von Umlagerungsreaktionstypen
D.1.1. Carbonyleliminierung Klasse 1-Daten
D.2. Ohne Umlagerungsreaktionstypen
D.2.1.-Spaltung
D.2.2. Oniumreaktionen
D.2.3. Carbonyleliminierungen
D.2.4. Mc Lafferty-Reaktionen

Anhang E. Chlorierte Dioxine

E.1. Monochlordioxine
E.2. Dichlordioxine
E.3. Trichlordioxine
E.4. Tetrachlordioxine
E.5. Pentachlordioxine
E.6. Hexachlordioxine
E.7. Heptachlordioxine
E.8. Octachlordioxin

Anhang F. Verwendete Regeldateien

F.1. Regeln für den Abbau von s-Triazinen mit EROS7
F.2. Regeln für die Simulation von Massenspektren mit EROS7

Anhang G. Publikationen

Anhang H. Lebenslauf



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