Die Ausarbeitung von Synthesestrategien für stickstoff-, sauerstoff- oder schwefelhaltige Heterocyclen durch Retrosynthese des gewünschten Zielmoleküls führt oftmals zu schwer zugänglichen Substraten oder ist bei Einsatz billiger Edukte mit aufwendigen Reaktionssequenzen oder mässigen bis schlechten Ausbeuten verbunden. Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts war man bei der Reaktionsplanung ausschliesslich auf klassische organische Synthesekonzepte angewiesen. Erst mit der Entdeckung des Oxo-Prozesses durch O. Roelen 1938 und der Reppe-Carbonylierung 1939 feierte eine neue chemische Disziplin ihren Durchbruch, die metallorganische Chemie.1 Dabei werden organische Moleküle durch Koordination an Übergangsmetalle in ihren elektronischen Eigenschaften so entscheidend beeinflusst, dass ihre Funktionalisierung zu Produkten führt, die über organische Synthesen nicht zugänglich sind. Dabei können die metallorganischen Elementarreaktionen, wie z. B. die Insertion von Alkinen in Metall-Hydrid-Bindungen, durch die zusätzlich an das Metall koordinierten Hilfsliganden mit hoher Regio- und Stereoselektivität gesteuert werden.
Abbildung 1.1: Stereoselektivität der Reaktion von CpRuH(CO)2 bzw. CpRuH(PPh3)2 mit Hexafluorbutin-2
Bei der Reaktion von Cyclopentadienylhydridodicarbonylruthenium CpRuH(CO)2 mit Hexafluorbutin-2 entsteht z. B. stereoselektiv das trans-Insertionsprodukt, ein Austausch der CO-Liganden gegen Triphenylphosphin liefert dagegen stereoselektiv das cis-Insertionsprodukt.2
Die Wechselwirkung von 1,2-Diaryldiazenen (R-N=N-R)
mit Übergangsmetall-komplexen in niedrigen Oxidationsstufen hat Modellcharakter
für die biologische Stickstoff-Fixierung, bei der Diimin (HN=NH) als Intermediat
der Reduktion zu Ammoniak auftritt.3,4 Ein weiterer interessanter Aspekt
der Chemie der 1,2-Diaryldiazene ist die Aktivierung der N=N-Doppelbindung durch
Koordination an Übergangsmetallkomplexe in Abhängigkeit von Oxidationszustand
und Koordinationssphäre des Metalls sowie von der Natur der Substituenten
der 1,2-Diaryldiazene und der sich daraus ergebenden Veränderungen der
Reaktivität bzgl. der Knüpfung von C-N-Bindungen mit ungesättigten
Kohlenwasserstoffen.5,6
Die Möglichkeiten einer direkten Heterocyclen-Synthese
ohne Beteiligung von Übergangsmetallkomplexen durch Umsetzung von 1,2-Diaryldiazenen
mit ungesättigten Kohlenwasserstoffen ist dann gegeben, wenn das Diazen
in ,'-Stellung elektronenziehende Substituenten trägt, z. B. bei der Diels-Alder-Reaktion
zwischen dem elektronenarmen Azodicarbonsäurediethylester und dem elektronenreichen
Cyclopentadien7 oder Styrol8. Wenn innerhalb eines Moleküls
die N=N- und C=C-Bindungen parallel zueinander ausgerichtet sind, besteht über
eine intramolekulare [
2s+2s]-Photocycloaddition ebenfalls die Möglichkeit, auf direktem
Wege Heterocyclen darzustellen.9,10
Dagegen finden sich in der Literatur zahlreiche Beispiele
für die Synthese von Heterocyclen mit intermediärer Koordination der
synthetisch leicht zugänglichen Diazenderivate an Übergangsmetallkomplexe.
Cyclische Diazene wie z. B.
1,2-Diazanorbornen oder funktionalisierte Pyrazolderivate werden in der Umsetzung
mit Diphenylacetylen oder Acetylendicarbonsäuredimethylester durch Eisenpentacarbonyl
reduktiv aktiviert11 und
es resultieren in einer mehrstufigen Synthese entweder 1,2-Diazepin-3-one 112 oder das 1,2-Dihydropyrazol-3-on
213 (Abbildung 1.2).
Die unterschiedliche Produktstruktur dieser Reaktion in Abhängigkeit der
Diazen- bzw. Alkinsubstituenten belegt erneut, welche Vielfalt an verschiedenen
Substanzklassen unter Beteiligung von Übergangsmetallkomplexen zugänglich
wird.
Abbildung 1.2: Reduktive Aktivierung cyclischer Diazene durch Fe(CO)5
Die Aktivierung acyclischer arylsubstituierter Diazene wie Azobenzol durch Dicobaltoktacarbonyl Co2(CO)8 liefert unter katalytischen Bedingungen und Insertion von Kohlenmonoxid unter Druck Indazolinone 3 (Abbildung 1.3). In Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur werden unter erneuter Insertion von CO in die N-N-Bindung von 3 Chinazolindione gebildet.14 Wird dagegen Cyclopentadienyl-dicarbonylcobalt als metallorganisches Reagens verwendet, entstehen Benzimidazolinone 4.15 Bei der Synthese von 3 bzw. 4 wird die intermediäre Bildung eines orthometallierten Azobenzols postuliert.
Struktur 3 Struktur 4 trans-Azobenzol Struktur 5 Struktur 6
Abbildung 1.3: Übergangsmetallinduzierte Reaktionen von trans-Azobenzol
Von M. I. Bruce et al. wurde dagegen ein bereits
orthometalliertes Azobenzolderivat eingesetzt, Tricarbonyl-[2-(phenylazo)phenyl-C,N]-cobalt(I),
dessen Reaktion mit Hexafluorbutin-2 stöchiometrische Mengen des
N-Anilinochinolin-2-on 5 lieferte.16
Der Versuch, Alkine in -ÜM-C-Bindungen cyclopalladierter Azobenzole zu
insertieren, verlief lange Zeit negativ.17
Erst R. F. Heck gelang es vor einigen Jahren, den Chloroliganden des Dimeren
des Chloro-[2-(phenylazo)phenyl]-palladium(II) durch Reaktion mit Silbertetrafluoroborat
durch Solvensmoleküle zu substituieren und somit die Koordination und Insertion
von disubstituierten Alkinen in die Metall-Kohlenstoffbindung zu ermöglichen.
Dabei entstehen in einer ebenfalls stöchiometrischen Umsetzung 2-Arylcinnoliniumsalze
6;18 analog zu 5
gab es keinerlei Hinweise, dass neben sechsgliedrigen Heterocyclen auch fünfgliedrige,
wie z. B. Indolderivate, entstehen können.
Das Indolgerüst ist aber als Hauptbestandteil
zahlreicher Naturstoffe und synthetischer Verbindungen mit biologischer Aktivität
von grundlegender Bedeutung. Anzutreffen ist der Indolgrundkörper in der
Aminosäure Tryptophan als Bestandteil vieler Peptide, in den Alkaloiden
Strychnin und Brucin sowie in den Antitumormitteln Ellipticin und Mitomycin
C. Im letzten Jahrhundert wurde zumeist versucht, auf Indolen basierende Farbstoffe,
z. B. Indigo, zu synthetisieren, während in jüngerer Zeit Indolderivate
vorwiegend als pharmazeutische Präparate und Antitumormittel Verwendung
finden. Für die Synthese von Indolen wurden wegen ihrer breiten Anwendungsmöglichkeiten
zahlreiche Methoden erarbeitet, wobei als meistverwandte die Indolsynthese nach
Fischer zu nennen ist.19
Weitere klassische organische Verfahren sind die Indolsynthesen nach Batcho-Leimgruber,
Bischler, Madelung, Nenitzescu und Reissert, um nur einige zu erwähnen.20 Darstellungsmöglichkeiten
von Indolen unter Beteiligung von Übergangsmetallkomplexen, wobei zumeist
Palladium als Metall verwendet wird, zeigt ein Übersichtsartikel von L.
S. Hegedus.21
Eine besonders elegante Methode zur Synthese von Indolen
aus den präparativ sehr leicht zugänglichen 1,2-Diaryldiazenen und
Diphenylacetylen entwickelten H. Gstach und H. Kisch, bei der zu einer Schmelze
der beiden Komponenten Chloro-tris(triphenylphosphin)-cobalt(I) gegeben wird.
Dabei entstehen die bis dato unbekannten N-Anilino-2,3-diphenylindole 7
sowie die 2,3-Diphenylindole 8 (Abbildung 1.4).22
Duch Verwendung des homologen Komplexes Chloro-tris(triphenylphosphin)-rhodium(I)
verläuft die Reaktion unter katalytischen Bedingungen.23
Abbildung 1.4: Rhodiumkatalysierte Synthese von
Indolderivaten aus 1,2-Diaryldiazenen
und Diphenylacetylen
Als Nebenprodukt der cobaltinduzierten Indolsynthese entstand eine unbekannte rote Verbindung, die von G. Halbritter durch Verwendung von Hydrido-distickstoff-tris(triphenylphosphin)-cobalt(I) oder Trihydrido-tris(triphenylphosphin)-cobalt(III) unter katalytischen Bedingungen zum Hauptprodukt der Reaktion wurde.24 Bei der anschließenden Charakterisierung der Produkte wurden bislang unbekannte orange 2,6-Di(trans-stilbenyl)azobenzole 9, die in einer thermischen Reaktion unter C-N-Verknüpfung zu einem neuen Typ von Stickstoff-Heterocyclen, den tiefroten 2,3-Dihydrocinnolinen 10, reagieren, gefunden.25,26
Abbildung 1.5: Cobaltkatalysierte Umsetzung zwischen 1,2-Diaryldiazenen und Diphenylacetylen in der Schmelze
Dabei ist das Substitutionsmuster des 1,2-Diaryldiazens
ausschlaggebend dafür, ob 9 oder 10 gebildet wird (Abbildung
1.5). Befinden sich in beiden meta-Positonen grössere Susbstituenten (R2,3
= Cl, CH3), wird die Ausbildung des für die C-N-Verknüpfung
benötigten planaren Übergangszustandes behindert und die Ringschlußreaktion
zu 10 unterbleibt. Die Regioselektivität der Reaktion zeigt sich
bei der Umsetzung von 3,5-Dihalogenazobenzolen und Diphenylacetylen. Dabei wird
ausschliesslich der halogenierte Phenylring des Diazens orthometalliert. Zudem
findet die zweite Orthometallierung am gleichen Phenylring statt, sofern das
Diazenderivat an dieser Stelle keinen Methylsubstituenten trägt. Dies lässt
auf einen nucleophilen Angriff des Cobaltzentrums schliessen.
Für den Bildungsmechanismus der 2,6-Di(trans-stilbenyl)azobenzole
9 wurde folgender Katalysezyklus postuliert (Abbildung 1.6): zuerst wird
aus CoH(L)(PPh3)3 (L = H2,
N2) Wasserstoff bzw. Stickstoff abgespalten und die koordinativ ungesättigte
Spezies A gebildet. Dann wird unter Abspaltung eines Triphenylphosphin-Liganden
das 1,2-Diaryldiazen orthometalliert und es entsteht die Zwischenstufe B.
Anschließend erfolgt die Koordination und Insertion eines Moleküls
Diphenylacetylen in eine Cobalt-Hydrid-Bindung zum Intermediat C. Im
nächsten Schritt führt die reduktive C(sp2)-C(sp2)-Eliminierung
zum -N-koordinierten trans-Stilbenylazobenzol D. Die folgende Rotation
um die C-N-Einfachbindung des disubstituierten Phenylrings ermöglicht die
zweite Orthometallierung, worauf eine erneute Insertion eines Diphenylacetylen-Moleküls
in eine Cobalt-Hydrid-Bindung zu E stattfindet. Die abschliessende reduktive
C(sp2)-C(sp2)-Eliminierung liefert die geforderten 2,6-Di(trans-stilbenyl)azobenzole
9 und bildet unter Aufnahme eines Triphenylphosphin-Liganden die katalytisch
aktive Spezies A zurück.
Abbildung 1.6: Postulierter Katalysezyklus
Die tiefroten 2,3-Dihydrocinnoline 10
besitzen photochrome Eigenschaften, bei kurzzeitigem Belichten einer verdünnten
Lösung reagiert 10 unter Ringöffnung zu den orangen 2,6-Di(trans-stilbenyl)azobenzolen
9, die bei Raumtemperatur binnen weniger Minuten wieder zyklisieren.
Bei der cobaltkatalysierten Umsetzung von 2,2’,4,4’,6-Pentamethylazobenzol,
einem Diazen, bei drei der vier ortho-Positionen durch sterisch anspruchsvolle
Methylgruppen blockiert sind, und Diphenylacetylen wurde von G. Halbritter ein
1:1-Addukt als 2,3-Dihydrocinnolin erhalten, das aus je einem Molekül Diazen
und Tolan besteht.26 Die Anwesenheit einer Methylgruppe in ortho-Stelllung
verhindert demnach eine mögliche Orthometallierung.
Von U. Melchinger wurde in Abwandlung der standardmässigen
rhodiumkatalysierten Indolsynthese, die in siedender 1-Propanol/Essigsäurelösung
durchgeführt wird, in Abwesenheit von Essigsäure aus der Reaktion
von Azobenzol mit Diphenylacetylen eine labile, photochrome Zwischenstufe isoliert,
die als 1:1-Addukt der beiden Substrate in Form eines 2,3-Dihydrocinnolins postuliert
wurde. Erhitzt man dieses Intermediat in 1-Butanol/Essigsäurelösung
auf 110 °C, entsteht das N-Anilino-2,3-diphenylindol 7.27
Ziel der hier vorliegenden Arbeit war die Isolierung möglicher Zwischenprodukte - speziell der eben beschriebenen 1:1-Addukte - der cobaltkatalysierten Umsetzung von 1,2-Diaryldiazenen und internen Alkinen durch gezielte Variation der Reaktionsbedingungen und -medien. Dabei sollte zunächst versucht werden, die Reaktion in Lösung durchzuführen anstatt in der Schmelze der Edukte bei 85 °C zu arbeiten. Durch Absenkung der Reaktionstemperatur sollte der Einsatz weiterer Alkine mit von Diphenylacetylen verschiedenen elektronischen und sterischen Parametern und dadurch die Einführung weiterer funktioneller Gruppen in die Phenyl- und Stilbenylsubstituenten von 9 und 10 ermöglicht werden. Der Einsatz von unsymmetrisch substituierten internen Alkinen sollte Rückschlüsse über die Regio- und Stereoselektivität der Alkininsertion zulassen. Mechanistische Untersuchungen sollten zur Verifizierung des postulierten Katalysezyklus beitragen.