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VI. Syntheseplanung für 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien

1. Einführung in das Themengebiet

Der Kohlenwasserstoff 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien (1) wurde in einer 4-stufigen Synthese im Rahmen der chemischen Ausbildung an der FAU Erlangen-Nürnberg innerhalb des Organik-Fortgeschrittenen-Praktikums erzeugt. Er weist interessante Eigenschaften auf, da er acider als Wasser ist und sehr leicht an der zentralen Methylengruppe deprotoniert werden kann. Das resultierende Anion ist aufgrund des ausgedehnten, delokalisierten -Elektronensystems intensiv blau gefärbt. Das folgende Schema gibt Auskunft über die einzelnen Laborsyntheseschritte [16] , die durchgeführt wurden.

I: Grignard-Reaktion,

II: säurekatalysierte Eliminierung,

III: säurekatalysierte Wawzonek-Kondensation und

IV: säurekatalysierte elektrophile Addition eines Carbokations an eine Doppelbindung.

Abb. 8: Laborsynthese von 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien (1)
1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien (1) sollte nun als Zielverbindung einer Syntheseplanungsstudie dienen. Da im neuen WODCA in der Version 3 noch nicht alle Funktionen implementiert sind, wurde für diese Untersuchung zum überwiegenden Teil noch das alte WODCA unter Sun View herangezogen. Für (1) wurde auf zwei verschiedenen Wegen eine retrosynthetische Analyse mit WODCA durchgeführt. Der erste Weg stellt den Normalfall einer WODCA-Arbeitssitzung dar, nämlich, daß der Chemiker interaktiv mit dem Programm arbeitet und sowohl WODCA-Funktionen und WODCA-Lösungsansätze nutzt als auch eigene Gedanken zur Syntheseplanung einbringt ("interaktive Syntheseplanung"). Der zweite Weg beschreibt einen Chemiker, der WODCA nur die Zielverbindung vorschreibt und die Syntheseplanung allein WODCA überläßt ("automatische Syntheseplanung").

2. Ähnlichkeitssuchen im Janssen-Chemikalienkatalog

Für beide Wege gilt gemeinsam, daß als erster Schritt in der WODCA-Sitzung eine Ähnlichkeitssuche nach Untereinheiten der Zielverbindung gestartet wird. Hierdurch kann geklärt werden, welche strukturell verwandten Verbindungen bereits im Chemikalienhandel erhältlich sind und nicht erst eigens hergestellt werden müssen. Zudem können hieraus Denkanstöße für die zu planende Synthese der Zielverbindung erwachsen, denn von vorhandenen Verbindungen ausgehend läßt sich ein schrittweiser Syntheseplan zweifellos besser erzeugen.

Im Falle von 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien (1) führt die Transformationssuche "largest ring system" zum Erfolg, denn man erhält 38 strukturell ähnliche Verbindungen, die bereits das korrekte Ringsystem von (1) enthalten. Von Interesse sind hier besonders die Einträge 4270, 4274, 4829 und 8340, da sie unsubstituiert sind oder die richtige Funktionalität für weitere Umsetzungen an der Methylengruppe oder Methylgruppe tragen:

Abb. 9: Treffer der Transformationssuche "largest ring system" mit (1) im Janssen-Chemikalienkatalog

3. Interaktive Syntheseplanung

Um 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien (1) in kleinere Synthesebausteine zu zerlegen, wird (1) einer strategischen Bindungssuche unterzogen [aliphatic bond breaks (cyclic and acyclic)]. WODCA bewertet die beiden Doppelbindungen der Pentadieneinheit als strategisch und weist ihnen den Zahlenwert 100 zu. Die beiden C-C-Einfachbindungen zur zentralen Methylengruppe erhalten eine Bewertung von 46. Andere Bindungen werden bei der Suche nach aliphatischen strategischen Bindungen als nicht geeignet befunden.

Abb. 10: Bewertung der von WODCA gefundenen strategischen Bindungen
Mit dieser Bewertung weicht WODCA bereits von der praktisch durchgeführten Synthese ab, bei der das C-Gerüst von (1) aus zwei Molekülen 1,1-(o,o'-Biphenyl)ethen und Formaldehyd aufgebaut wurde. WODCA bewertet hingegen den Aufbau der Zielverbindung aus zwei Fluoreneinheiten und einem Propanderivat als besseren retrosynthetischen Ansatz. Die hierfür benötigten Doppelbindungen können leicht durch eine Wittig-Reaktion oder eine Kondensationsreaktion aufgebaut werden. Um die Wittig-Reaktion ausführen zu können, muß WODCA mitgeteilt werden, wie die Doppelbindungen gebrochen werden sollen. Dies geschieht mit dem WODCA-Kommando "sbond". Gleichzeitig können auch die Substituenten festgelegt werden, die nach dem Bindungsbruch die Kohlenstoffe absättigen. Hierbei stößt man auf das Problem, daß nur die Bindungsbrüche in Abb. 11 oder auch die umgekehrten Polaritäten möglich sind (für diese Problematik sind noch Methoden zu entwickeln):

Abb. 11: Mögliche WODCA-Bindungsbrüche der höchstbewerteten strategischen Bindung
Für die Wittig-Reaktion wäre es hingegen wünschenswert, als Vorstufen eine Carbonylverbindung und ein einfaches Alkylhalogenid zu erhalten. Da dieser Reaktionstyp jedoch noch nicht in WODCA implementiert ist, muß man formal den Umweg über das Chlorhydrin (2) gehen und dieses in einem zweiten Bindungsbruch zu den gewünschten Ausgangsverbindungen umwandeln.

Abb. 12: WODCA-Umweg, der zu den gewünschten Edukten für die Wittig-Reaktion führt
Dieser Schritt ist ein reiner Formalismus. Bei einer Laborsynthese wird in der Wittig-Reaktion natürlich nie ein Chlorhydrin erzeugt, sondern es werden die Zwischenstufen Betain und Oxaphosphetan durchlaufen.

Für Verbindung (3) wird genau das gleiche Verfahren angewandt, so daß man schließlich die Ausgangsstoffe zur Darstellung des Targetmoleküls (1) erhält: 1,3-Dichlorpropan (4) und Fluorenon (5). Beide Edukte wurden von WODCA im Janssen-Chemikalienkatalog gefunden. Das für die Durchführung der Wittig-Reaktion ebenfalls notwendige Triphenylphosphin ist genauso enthalten (8139 Janssen).

Abb. 13: Erzeugung der Synthesevorstufen für 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien (1)

4. Automatische WODCA-Syntheseplanung

In diesem Ansatz wird selbst kein chemisches Wissen eingebracht. Es wird also nicht versucht, die Doppelbindungen durch eine Wittig-Reaktion aufzubauen, sondern es werden ausschließlich WODCA-Lösungsansätze verfolgt.

Zu Beginn verläuft die Syntheseplanung identisch. WODCA sucht nach aliphatischen strategischen Bindungen und findet genau vier:

Abb. 14: Bewertung der von WODCA gefundenen strategischen Bindungen
Nach Bruch der ersten strategischen Bindung erhält man Vorstufe (6):

Abb. 15: Vorstufe (6)
Dieser retrosynthetische Schritt stellt die Umkehr einer HCl-Eliminierung dar, die im alkalischen Medium leicht mit Vorstufe (6) durchgeführt werden kann. Allerdings kann hierbei sowohl das Kohlenstoffatom 1 als auch das Kohlenstoffatom 2 deprotoniert werden. Beide Deprotonierungen führen zu unterschiedlichen Produkten. Für eine Deprotonierung an C-1 spricht der Einfluß der beiden angrenzenden sp 2 -hybridisierten Kohlenstoffnachbarn, die das resultierende Carbanion mesomer und induktiv stabilisieren können. Eine Deprotonierung an C-2 wird statistisch begünstigt, da an der Methylengruppe zwei H-Atome vorliegen. Man wird im weiteren Verlauf der Syntheseplanung jedoch erkennen, daß es unerheblich ist, welches der beiden Kohlenstoffatome deprotoniert wird. Vorstufe (6) wird bei der Erzeugung des Zielverbindung gar nicht entstehen und dient nur der schrittweisen Herleitung des WODCA-Syntheseplans.

Nun wird mit WODCA in Vorstufe (6) erneut nach aliphatischen strategischen Bindungen gesucht. Hierbei werden folgende Bindungsbrüche vorgeschlagen:

Abb. 16: Bewertung der von WODCA in (6) gefundenen strategischen Bindungen
Paare von gleichgroßen Zahlen weisen auf einen synchronen Bindungsbruch hin. So geht der Bruch der mit 100 bewerteten C-C-Bindung mit einer Wasserstoffatomabspaltung von der zentralen Methylengruppe einher, wodurch eine Doppelbindung aufgebaut wird. Der Bruch der mit 58 bewerteten C-C-Bindung verläuft unter gleichzeitiger Wasserstoffatomabspaltung von der Methingruppe. Auch bei diesem Schritt entstünde eine Doppelbindung. Die beiden mit 100 bewerteten Bindungen werden von WODCA gebrochen, so daß Fluoren (7) und ein ungesättigter Halogenkohlenwasserstoff mit vollständig konjugierten Doppelbindungen (8) erhalten wird:

Abb. 17: Vorstufen (7) und (8)
Dieser retrosynthetische Schritt führt zu bemerkenswerten Vorstufen. Fluoren (7) ist ein acider Kohlenwasserstoff (pK a ca. 23), der leicht mit n-BuLi an der zentralen Methylengruppe deprotoniert werden kann. Das resultierende Fluorenyl-Lithium ist zur nucleophilen Addition an positiv polarisierte C-Atome befähigt. Die elektrophilste Stelle des ungesättigten Halogenkohlenwasserstoffs (8) ist aufgrund des Chlorsubstituenten C-1. Eine Reaktion zwischen beiden Vorstufen sollte daher tatsächlich unter Freisetzung von LiCl zur Bildung der Zielverbindung 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien (1) führen. Eine Zwischenstufe (6) wird dabei vermutlich gar nicht durchlaufen, wodurch das Problem der Regioselektivität der Kohlenstoffatomdeprotonierung an Vorstufe (6) umgangen wird.

Vorstufe (8) wurde erneut einer strategischen aliphatischen Bindungssuche unterzogen. Hierbei erhält man folgendes Ergebnis:

Abb. 18: Bewertung der strategischen Bindungen in Vorstufe (8)
Nach Bruch der mit 100 bewerteten Bindung kommt man zu Vorstufe (9):

Abb. 19: Vorstufe (9)
Auch dieser retrosynthetische Schritt ist legitim, da im alkalischen Medium über eine Eliminierungsreaktion Vorstufe (8) leicht aus Vorstufe (9) erzeugt werden kann. Um Vorstufe (9) weiter zu vereinfachen, wird wiederum nach aliphatischen strategischen Bindungen gesucht:

Abb. 20: Bewertung der strategischen Bindungen in Vorstufe (9)
Die höchste Bewertung erfährt die C-C-Bindung zwischen der Fluoren- und der Allyleinheit, was im chemischen Sinne korrekt ist. Nach Bruch dieser strategischen Bindung erhält man die Vorstufen Fluoren (7) und 1,1,3-Trichlor-2-propen (10):

Abb. 21: Vorstufen Fluoren (7) und 1,1,3-Trichlor-2-propen (10)
Dieser retrosynthetische Schritt erscheint zunächst kritisch, da ungewiß ist, ob stöchiometrische Mengen Fluorenyl-Lithium wirklich mit 1,1,3-Trichlor-2-propen zu Vorstufe (9) reagieren. Plausibel wäre eine solche Reaktion, da auch hier die Abspaltung des Salzes LiCl die treibende Kraft darstellen sollte. Das Kohlenstoffatom 1 in (10) ist aufgrund der zwei Chlor-Substituenten elektophiler als das Kohlenstoffatom 3. Zudem begünstigt C-1 als sp 3 -hybridisiertes Kohlenstoffatom Substitutionsreaktionen, während an das sp 2 -hybridisierte C-3 eher Additionen stattfinden. Die Addition eines Carbanions an C-3 hätte jedoch eine Verschiebung der Doppelbindung zur Folge, die mit einer Chloridabspaltung von C-1 einher ginge. Auf diesem Wege würde somit ebenfalls Vorstufe (9) entstehen und es zeigt sich, daß der Angriff von Fluorenyl-Lithium an beiden Kohlenstoffatomen des 1,3,3-Trichlorpropen stattfinden kann.

Die Identitätssuchen der Vorstufen (7) und (10) innerhalb von WODCA führen zu dem Ergebnis, daß Fluoren im Janssen-Chemikalienkatalog verfügbar ist (Index-Nr. 4270), während 1,1,3-Trichlor-2-propen nicht gefunden wird.

Eine Suche im Fluka-Katalog führt jedoch zu 3,3-Bis(ethoxy)propin (Index-Nr. 31648). Diese Verbindung sollte im schwach HCl-sauren Medium die Ethergruppen durch Chlorsubstituenten austauschen. Die anschließende Anti-Markovnikoff-Addition von HCl an die Dreifachbindung erfolgt auf radikalischem Wege im aprotischen Medium.

Abb. 22: Mögliche Darstellung der Synthesevorstufe 1,1,3-Trichlor-2-propen
Entsteht hingegen in dieser Reaktionssequenz das gewünschte Produkt nur in ungenügender Ausbeute oder gar nicht, so kann 1,1,3-Trichlorpropen auch alternativ über eine Wittig-Reaktion hergestellt werden.

Abb. 23: Darstellung von 1,3,3-Trichlorpropen über Wittig-Reaktion
Das hierfür ebenfalls notwendige 2,2-Dichlorethanal kann über eine säurekatalysierte Haloformreaktion aus Acetaldehyd und Brom erzeugt werden.

5. Schlußbetrachtungen

Anhand der "automatischen" WODCA-Syntheseplanung von 1,1,5,5-Bis(biphenylen)-penta-1,4-dien konnte gezeigt werden, daß es bereits jetzt schon möglich ist, eine einfache Kohlenwasserstoff-Synthese ohne eigenes chemisches Wissen zu planen. Die einzelnen retrosynthetischen Schritte, die WODCA vorschlägt, sind im chemischen Sinne legitim und auch praktisch durchführbar. Dieser Syntheseweg stellt also durchaus eine Alternative zu der interaktiven" Syntheseplanung und der Laborsynthese dar, denn er beleuchtet das Problem auf völlig andere Art und Weise. Wäre 1,1,3-Trichlor-2-propen käuflich zu erwerben, so wäre dieser Weg vielleicht sogar das Mittel der Wahl.

Auf dem interaktiven Weg wurde ein Syntheseplan erstellt, der vermutlich sowohl der Laborsynthese als auch der von WODCA ausgearbeiteten Synthese überlegen sein dürfte, da er weniger Reaktionsschritte enthält, auf Standardchemie beruht, einfach durchzuführen sein müßte und nur käufliche Edukte berücksichtigt. Auch hierbei ist WODCA eine Hilfestellung gewesen, denn es stellt Werkzeuge zur Verfügung, die die Suche nach Ausgangschemikalien und strategischen Bindungen vereinfachen, verschiedene Planungsstrategien erlauben und darüber hinaus Papier und Bleistift ersetzen.


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