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I. Einleitung

1. Syntheseplanung mit dem Computer

Die Chemie ist eine Wissenschaft, in der das Wissen mit der voranschreitenden Forschung vehement zunimmt. Auf der ganzen Welt werden in chemischen Laboratorien an Universitäten oder in der Industrie neuartige Verfahren entwickelt und neue Verbindungen synthetisiert. Die Zahl der Publikationen, die jedes Jahr herausgebracht werden, steigt stetig an, was sich am zunehmenden Umfang der Chemie-Fachzeitschriften erkennen läßt. Der praktisch arbeitende Chemiker im Labor wird von dieser Informationsflut überfordert, da er nur einen Bruchteil der Veröffentlichungen einsehen kann. Es müssen also Methoden gefunden werden, die es dem Chemiker erlauben, nur die Informationen zu bekommen, die für sein Problem interessant erscheinen. Es ist klar, daß dies nicht auf konventionellem Wege über gedruckte Medien, sondern nur über vernetzte Computersysteme zu erreichen ist, da diese eine deutlich schnellere Aktualisierung und Verteilung der Information erlauben. Man hat hierfür den Begriff der elektronischen Fachinformation geprägt. Elektronisch deswegen, weil die Information in Computerdatenbanken abgespeichert ist und auch nur auf elektronischem Wege über vernetzte Computer abgerufen werden kann.

Ein Anbieter solcher online Datenbanken ist STN in Karlsruhe. Über Internet-Verbindungen können dort verschiedene Recherchen durchgeführt werden. In der Chemical Abstracts Datenbank kann zum Beispiel gezielt nach bestimmten Verbindungsnamen, Strukturen oder auch Autoren gesucht werden. Als Ergebnis erhält man die entsprechenden Literaturverweise. Da man auch die Möglichkeit hat, Suchkriterien logisch zu verknüpfen (z.B. Substanzname + Autor + Institut), bekommt man sehr schnell einen Literaturüberblick über das gewünschte Themengebiet, der auch neueste Publikationen einschließt.

Andere Möglichkeiten bieten Reaktionsdatenbanken [1] , [2] wie CASREACT, ChemReact, ChemInform RX oder auch Beilstein CrossFire plus Reactions, die ständig aktualisiert werden und als inhouse oder online Datenbanken per Computer abgerufen werden können. In diesen Datenbanken kann der Chemiker gezielt nach Informationen suchen, die für sein Syntheseproblem interessant erscheinen. Er kann in Erfahrung bringen, ob eine Reaktion A + B ? schon einmal durchgeführt wurde und wenn ja, unter welchen Bedingungen und mit welchem Ergebnis. Auch hier können kombinierte Suchkriterien wie z.B. Reaktionszentrum + Reaktionsbedingungen definiert werden. Die erhaltenen Ergebnisse beziehen sich aber immer nur auf einzelne Reaktionen, nie auf komplette Synthesen. Aus diesem Grunde kann man allein mit Reaktionsdatenbanken nicht das Problem einer Totalsynthese lösen. Es ist immer noch ein Chemiker erforderlich, der eine retrosynthetische Analyse für die Zielverbindung durchführt. Erst wenn der Syntheseplan vorliegt, kann unter Zuhilfenahme von Reaktionsdatenbanken überprüft werden, ob auch Aussicht besteht, die einzelnen Syntheseschritte im Labor erfolgreich umzusetzen.

In dieser Arbeit soll ein weiteres Anwendungsgebiet von Computern in der Chemie aufgezeigt werden - die Syntheseplanung. In vielen anderen kreativen Berufszweigen hat sich der Computer längst als das Arbeitsmittel der Wahl etabliert. Architekten, Designer, Ingenieure, Graphiker, Maschinenbauer, Mathematiker, Theoretische Chemiker... - sie alle nutzen den Computer zur Steigerung ihrer Effizienz und führen die Arbeit direkt am Bildschirm aus. Bloß im klassischen Kernbereich der Chemie - der Syntheseplanung - wurden bisher häufig nur Papier, Bleistift und ein Chemikalienkatalog in gedruckter Form benutzt.

In den allermeisten Fällen plant ein Chemiker die Herstellung einer Substanz retrosynthetisch, d. h. er analysiert die Zielverbindung im Hinblick auf strategische Bindungen und versucht die Überführung in einfachere Synthesebausteine. Hierfür hat sich Corey's Synthonkonzept [3] bewährt. Der nächste Schritt liegt in der Überprüfung der kommerziellen Verfügbarkeit. Dies bedeutete bisher die mühselige Suche in diversen Chemikalienkatalogen und war ein zeitraubender Vorgang. Oftmals wird die gewünschte Verbindung nicht gefunden und es ist eine weitere Zerlegung in noch einfachere Ausgangsmaterialien notwendig.

Allein mit der Suche nach strategischen Bindungen läßt sich eine retrosynthetische Analyse jedoch nur unzureichend durchführen. Genauso wichtig ist es, in der Zielverbindung vorhandene Teilstrukturen zu erkennen, die bereits in kommerziell erhältlichen Ausgangschemikalien enthalten sind. Hierdurch wird verhindert, daß durch den Bruch strategischer Bindungen Gerüste fragmentiert werden, die an sich schon in ihrer Form verfügbar wären. Diese Form der Syntheseplanung, nämlich das Erkennen für die Synthese nutzbarer Ähnlichkeit, wird von praktisch arbeitenden Chemikern bisher kaum wahrgenommen, da zu diesem Zwecke Chemikalienkataloge auswendig gelernt werden müßten.

In unserem Arbeitskreis ist das Programmsystem WODCA (Workbench for the Organisation of Data for Chemical Applications) entwickelt worden, welches dem praktisch arbeitenden Chemiker bei jedem Schritt der Syntheseplanung unterstützen soll. WODCA liegt mittlerweile in der Version 3 vor und ist auf einer Sun- Workstation mit SunOS 4.1.3 lauffähig. Die nachfolgende Abbildung zeigt die Oberfläche des Programms, bei der Wert auf einfache Bedienung gelegt wurde:

Abb. 1: Benutzeroberfläche von WODCA (Bildschirmkopie eines X-Windows Fensters unter OS/2)
In WODCA stehen eine Vielzahl von Funktionen zur Verfügung, die zusammen mit den Programmodulen des CACTVS-Systems [4] (Editor zur Moleküleingabe und Browser zur Visualisierung der gefundenen Verbindungen) leistungsfähige Werkzeuge für die Syntheseplanung darstellen. Der folgende Überblick vermittelt hiervon einen Eindruck:

Die Arbeit mit WODCA ist interaktiv. Eigene Gedanken zur Synthese können genauso verwirklicht werden wie Vorschläge von WODCA. Der Chemiker und WODCA bilden ein Team, in dem jeder seine Stärken einbringen kann. Voraussetzung hierfür sind schnelle Antwortzeiten von Seiten des Systems. So dauern beispielsweise Transformationssuchen im Fluka- Chemikalienkatalog mit fast 17.000 Verbindungen für eine bestimmte Anfragestruktur nur einige Sekunden. Durch diese Technik kann innerhalb von Sekunden geklärt werden, ob und in welcher Form ein Synthesebaustein erhältlich ist, welche strukturell ähnlichen Verbindungen vorliegen und ob eine andere Synthesestrategie aussichtsreicher erscheint.

Es hat in der Vergangenheit schon verschiedene Ansätze gegeben, Syntheseplanungsprogramme zu entwickeln. Das erste Programm dieser Art stammt aus dem Jahre 1969 und war von Corey [5] . In den folgenden zwanzig Jahren gab es eine rege Entwicklung, die erst in den letzten Jahren etwas abflaute. Der klassische Algorithmus bei der computerunterstützen Syntheseplanung basiert auf einer Datenbank von Reaktionen, im allgemeinen Transforms genannt, die systematisch auf Moleküle angewendet werden [6] . Als erstes System, das auf dem Synthonkonzept basiert, wird allgemein LHASA [7] angesehen, welches heute noch weiterentwickelt wird. Ein weiterer wichtiger Schritt wurde mit SECS [8] und dessen Derivat CASP gemacht, das von einem Konsortium deutscher und schweizer Chemiefirmen entwickelt wurde. CASP besitzt unter den Transformsystemen die weitaus größte Sammlung an Reaktionstypen. Die Einstellung der Weiterentwicklung des Systems bedeutete daher einen schweren Schlag für die Verbreitung und Akzeptanz von computerunterstützter Syntheseplanung [9] .

Andere repräsentative Vertreter von Programmsystemen zur Syntheseplanung sind SYNCHEM [10] , AIPHOS [11] und TRESOR [12] , auf die an dieser Stelle jedoch nicht näher eingegangen werden soll. Bisher ist es noch keinem der genannten Systeme gelungen, im Endnutzerbereich der praktisch arbeitenden Chemiker an Universitäten oder in der Industrie einen Durchbruch auch außerhalb der Arbeitskreise zu erlangen, die sich verantwortlich für die Entwicklung der Systeme zeigen. Dieses bedeutet für die Entwickler von Syntheseplanungsprogrammen einen stetigen Anreiz, ihre Programme noch leistungsfähiger und bedienungsfreundlicher zu gestalten.

2. Ziele dieser Arbeit

In der vorliegenden Arbeit soll das Leistungsvermögen des Programmsystems WODCA anhand verschiedener Problemstellungen demonstriert werden. Es soll ein Gefühl für die Stärken, aber auch für die noch vorhandenen Schwächen vermittelt werden. Die Arbeit gliedert sich inhaltlich in zwei Teile.

Der Schwerpunkt im ersten Teil liegt auf Ähnlichkeitssuchen mit Benzol- und Pentanderivaten im Janssen-Chemikalienkatalog. Diese Untersuchungen sollen als ein grundsätzliches Modell zur Bestimmung der synthetischen Zugänglichkeit dienen. Im zweiten Teil werden drei konkrete WODCA-Syntheseplanungsstudien mit steigendem Schwierigkeitsgrad behandelt. Als Zielverbindungen dienen die Substanzen 1,1,5,5-Bis(biphenylen)penta-1,4-dien, Riboflavin und Visnadin. Die beiden letzteren stellen zwei physiologisch aktive Verbindungen dar (siehe dort).



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