[Top] [Prev] [Next] [Bottom] [Home DissOnline]

VII. Syntheseplanung für Riboflavin

1. Einführung in das Themengebiet

Riboflavin (Vitamin B 2 , E 101, Lactoflavin) ist im Tier- und Pflanzenreich weit verbreitet [17] , da es in allen pflanzlichen und tierischen Zellen in Form von Riboflavin-5'-phosphorsäure enthalten ist [18] . Aufgrund seines Vitamincharakters und der verblüffenden Biosynthese stößt es im medizinischen, biologischen und auch chemischen Bereich auf vielfältiges Interesse. Die enzymatisch durchgeführte Biosynthese ist mittlerweile erschlossen [19] , [20] , [21] und es existieren vielfältige Darstellungsmöglichkeiten in der Industrie oder im Labor [22] . Bereits 1935 wurde von R. Kuhn und P. Karrer die Struktur der Verbindung aufgeklärt. Im gleichen Jahr gelang beiden Arbeitskreisen auch unabhängig voneinander die Synthese. Riboflavin wird gegen Vitaminmangelerscheinungen eingesetzt, zeigt sich im Tierversuch als wachstumsfördernd und dient als Lebensmittelfarbstoff [23] .

Im Rahmen der Diplomarbeit sollte nun der Versuch unternommen werden, eine praktisch durchführbare Laborsynthese von Riboflavin zu planen. Hierzu wurde das Syntheseplanungsprogramm WODCA in der Version 3 unter Sun Solaris verwendet. Die zu planende Synthese sollte folgende Kriterien erfüllen:

Abb. 24: Struktur des Riboflavins (11)
Für den Synthesechemiker weist die Struktur des Riboflavins einige Besonderheiten auf. So besteht die Flavineinheit aus drei kondensierten Ringen, die über ein konjugiertes System von Doppelbindungen verfügen und Heteroatome im Ringsystem tragen. Der Ribitylrest besitzt drei benachbarte Stereozentren.

2. Ähnlichkeitssuchen mit Riboflavin

Zu Beginn der Syntheseplanung wurden mit der Zielverbindung innerhalb von WODCA verschiedene Ähnlichkeitssuchen durchgeführt. Die Transformationssuche "aromatic system including alpha atoms" erbrachte im Janssen-Chemikalienkatalog drei Treffer:

Abb. 25: Treffer der Transformationssuche "aromatic system including alpha atoms" mit Riboflavin
Zum einen erkennt man, daß Riboflavin bereits bei Janssen erhältlich ist, was natürlich bequemer durch die Identitätssuche "identical structure" in Erfahrung gebracht werden kann. Zum anderen sieht man auch, daß von WODCA zwei Verbindungen gefunden werden, die als Synthesevorstufen für Riboflavin geeignet sein müßten: 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin (3557 Janssen) und 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol (3594 Janssen). Beide Verbindungen weisen bereits das richtig substituierte Benzolgerüst der Zielverbindung auf und bieten die passende Funktionalität zur Anknüpfung weiterer Ringe.

Um geeignete Vorstufen für den heterocyclischen Teil des Riboflavins zu finden, wurde eine Substruktursuche durchgeführt. Eine Transformationssuche ist für diesen Zweck weniger geeignet, da bei ihr nur das Molekülfragment mit der längsten C-Kette gesucht wird. Dieses ist jedoch - je nach Transformation - entweder das aromatische System (8 C-Atome) oder der Kohlenhydratrest (5 C-Atome). Der heterocyclische Teil weist jedoch nur 3 verbundene Kohlenstoffatome auf und bleibt aus diesem Grunde unberücksichtigt.

Als Anfragestruktur für die Substruktursuche diente das folgende Molekülfragment, welches absichtlich ein nicht im Riboflavin vorkommendes, substituiertes Michael-System enthielt, um die notwendige Funktionalität für die Knüpfung von Kohlenstoff-Heterobindungen bereitzustellen (!C bedeutet, daß an dieser Stelle beliebige Atome außer Kohlenstoff vorhanden sein dürfen).

Abb. 26: Anfrage der Substruktursuche
Bei der Substruktursuche im Janssen-Chemikalienkatalog wurden genau neun Treffer erhalten:

Abb. 27: Treffer der Substruktursuche im Janssen-Chemikalienkatalog
5-Amino-uracil (683 Janssen) und Uracil (8209 Janssen) finden sich in ähnlicher Form in der Zielverbindung Riboflavin wieder (Uracil in der Enaminform muß nur in die tautomere Iminform überführt werden). Harnsäure (8215 Janssen) trägt bereits alle Stickstoffatome der Zielverbindung an der richtigen Position, obgleich die Ringgrößen noch nicht übereinstimmen.

5-Chlor-uracil (8432 Janssen) weist durch sein Chloratom an der Doppelbindung erhöhte Reaktivität im Vergleich zu Uracil auf, so daß eine nucleophile Addition von 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol (3594 Janssen) begünstigt werden sollte. Gelänge es, 5-Chlor-uracil (12) und 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol (13) in geeigneter Weise an der Doppelbindung über die Aminogruppen zu verknüpfen, würde man nach entsprechender Dehydrierung von (14) bereits die vollständige Flavineinheit (15) der gewünschten Zielverbindung (11) erhalten:

Abb. 28: Möglicher Syntheseplan für Flavin (15)
Natürlich ist nicht gesagt, daß die Dehydrierung ausschließlich an der gewünschten Stelle von (14) eintritt und es sind Nebenreaktionen denkbar, die zu unerwünschten Produkten führen können. Aber dieses Beispiel zeigt, wie durch die geschickte Auswahl von Ausgangsverbindungen sehr schnell eine Synthesestrategie entworfen werden kann, die auch die Synthese komplexerer Moleküle wie (15) erlaubt. WODCA stellt hierfür die notwendigen Werkzeuge zur Verfügung.

Als letzter Molekülteil, der einer Ähnlichkeitssuche unterzogen wurde, diente die Kohlenhydratkette des Riboflavins. Aus Gründen der Einfachheit wurde eine Namenssuche mit dem Wort "ribose" im Janssen-Chemikalienkatalog durchgeführt. Wegen der drei benachbarten Stereozentren im Kohlenhydratrest ist es sicherlich ratsam, die Stereochemie schon durch geeignete Vorstufen mit ins Syntheseziel einzuführen. Aus diesem Grund sollte D(-)-Ribose verwendet werden, die über eine Namensuche am einfachsten zu finden sein müßte. Die Anknüpfung dieser Aldopentose an die Aminfunktion von (13) dürfte dabei keine Schwierigkeiten bereiten.

Im Janssen-Chemikalienkatalog wurden genau zwei Einträge gefunden, die dem Suchkriterium entsprachen: 2-Desoxy-D-ribose (16) und D(-)-Ribose (17), angezeigt in der cyclischen Halbacetalform:

Abb. 29: Treffer der Namenssuche mit "ribose" im Janssen-Chemikalienkatalog
Führt man hingegen eine Identitätssuche mit der offenkettigen Form der D-Ribose im Janssen- oder Fluka-Chemikalienkatalog durch, so erhält man ein überraschendes Ergebnis: Es wird kein Eintrag gefunden, da in beiden Katalogen die D-Ribose in der cyclischen Halbacetal-Form vorliegt und diese nicht auf die offenkettige Form abgebildet werden kann. Erst die Transformationssuche "carbon skeleton with alpha atoms" führt zu 24 Treffern im Fluka-Katalog, unter denen sich auch D(-)-Ribose befindet.

Nachdem nun die Suche nach potentiellen Synthesevorstufen abgeschlossen ist und erste Gedanken zur Synthesestrategie erwachsen sind, soll WODCA im nächsten Abschnitt selbst nach strategischen Bindungen suchen, diese Bindungen brechen und mögliche Ausgangsstoffe für die Zielverbindung Riboflavin finden.

3. Ähnlichkeitssuchen und retrosynthetische Analyse

WODCA ist selbständig in der Lage, nach strategischen Bindungen zu suchen. In Anbetracht der vielen Kohlenstoff-Heterobindungen im Riboflavin wird hierzu die Option "carbon hetero atom bond breaks" verwendet. WODCA findet daraufhin vier strategische Bindungen und bewertet diese folgendermaßen:

Abb. 30: Bewertung der strategischen Kohlenstoff-Hetero-Bindungen
WODCA erkennt folglich alle Amidbindungen und die Ribityl-Aminbindung als strategisch und vergibt durchweg hohe Bewertungen für diese Bindungsbrüche. Bei einem Bruch der mit 98 bewerteten Bindung zeichnet sich Harnstoff als potentielle Synthesevorstufe ab (nach weiterem Bruch der manuell bestimmten Iminbindung {user definition = 100} im Uracilring, siehe Abb. 30 ). Bei einem Bruch der mit 100 und 95 bewerteten Bindungen käme man zu Phosgen als möglicher Synthesevorstufe. Zwar schlägt WODCA auch die Abspaltung des Ribitylrestes vor (Bewertung von 88), doch soll der Ribitylrest bereits in einem frühen Stadium der Synthese an den Aromaten (13) geknüpft werden, so daß die mit 88 bewertete Bindung zu diesem Zeitpunkt noch nicht gebrochen zu werden braucht. Die Gründe für dieses Vorgehen werden später noch erörtert ( Syntheseplan für Riboflavin auf Seite 71 ).

Da Harnstoff gegenüber der Verwendung von Phosgen viele Vorteile bietet (Preis, Handhabung, gesundheitlich unproblematisch), wird entschieden, die mit 98 bewertete Bindung von WODCA brechen zu lassen. Ein anderer Grund, der für diesen Weg spricht, ist, daß so die vielen Stickstoffsubstituenten auf zwei Kohlenstoffeinheiten (C 1 und C 3 ) verteilt werden, was sicherlich unproblematischer ist, als die Aufspaltung in Phosgen und der entsprechenden, stickstoffsubstituierten C 3 -Einheit. Gleichzeitig wird die Iminbindung der Uracileinheit manuell als strategisch bestimmt (user definition = 100, siehe Abb. 30 ) und ebenfalls gebrochen. Man erhält somit die Synthesevorstufe (18) und Harnstoff (19):

Abb. 31: Synthesevorstufe (18) mit Harnstoff (19)
Eine erneute strategische Bindungssuche (carbon hetero atom bond breaks) führt bei Verbindung (18) zu folgender Bewertung:

Abb. 32: Bewertung strategischer Bindungen in Synthesevorstufe (18)
Die mit 100 bewertete, cyclische Amidbindung wird gebrochen, wodurch der tetrasubstituierte Aromat (19) erhalten wird:

Abb. 33: Synthesevorstufe (19)
Man erkennt nun, welche weitere, kommerziell erhältliche Synthesevorstufe sich neben Harnstoff herausbildet: Oxomalonsäure (Mesoxalsäure), die an der zentralen Carbonylfunktion mit der primären Aminfunktion des Aromaten zu einem Imin umgesetzt wurde. Die hierbei anfallenden Probleme der Regioselektivität der Iminbildung bzw. möglicher Nebenreaktionen werden später noch erörtert ( Syntheseplan für Riboflavin auf Seite 71 ).

Um zur Oxomalonsäure zu kommen, wird die entsprechende Iminbindung in Synthesevorstufe (19) gebrochen. WODCA ist selbst nicht in der Lage, diese Bindung als strategisch zu erkennen, da Iminbindungen noch nicht in den entsprechenden Suchalgorithmus für strategische Bindungen implementiert sind (hierfür sind noch Methoden zu entwickeln). Ein manueller Bindungsbruch ist jedoch ohne weiteres möglich.

Man erhält somit Oxomalonsäure (20) und 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21):

Abb. 34: Synthesevorstufen (20) und (21)
Oxomalonsäure (20) stellt die höchstmögliche Oxidationsstufe einer C 3 -Kette dar und sollte sich oxidativ aus anderen C 3 -Einheiten aufbauen lassen. Um die kommerzielle Verfügbarkeit von Oxomalonsäure oder möglichen Vorstufen zu überprüfen, wurden Ähnlichkeitssuchen im Janssen-Chemikalienkatalog durchgeführt. Die Transformationssuche "carbon skeleton with alpha atoms" ergab 3 Treffer:

Abb. 35: Treffer der Transformationssuche carbon skeleton with alpha atoms" mit (20) im Janssen-Katalog
Die Transformationssuche "maximum oxidation" ergab 13 Treffer:

Abb. 36: Treffer der Transformationssuche "maximum oxidation" mit Oxomalonsäure (20) im Janssen-Katalog
Alle gefundenen Verbindungen der obigen Trefferliste lassen sich durch Oxidation oder Hydrolyse oder durch Kombination von beiden Reaktionsschritten in Oxomalonsäure überführen. Hierbei können jedoch Nebenreaktionen ablaufen, die zur Bildung von Kohlensuboxid (O=C=C=C=O) [24] oder zum Abbau des Kohlenstoffgerüstes führen.

Oxomalonsäure findet sich ebenfalls in Form des Hydrates, des Natriumsalzes und des Diethylesters in der Liste der Abb. 35 auf Seite 66 wieder. Das Hydrat stellt die einzig isolierbare Form der Säure dar [25] , während der Diethylester auch in der Oxo-Form faßbar ist [23] .

Das formale Additionsprodukt von Harnstoff und Oxomalonsäure ist Alloxan (22), welches ein Oxidationsprodukt der Harnsäure (23) darstellt [26] . Sowohl Harnsäure als auch Alloxan sind kommerziell erhältlich (Alloxan als Hydrat im Fluka-Katalog, Index-Nr: 05758, Harnsäure siehe Abb. 27 , Seite 61 ).

Abb. 37: Mögliche Alloxan-Synthesen.
Es sind nun also für beide heterocyclischen Ringsysteme des Riboflavins potentielle Synthesevorstufen aufgezeigt worden. Es muß jedoch noch geklärt werden, wie 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21) am besten synthetisiert werden kann. Als denkbare Ausgangsverbindungen wurden bereits 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin (3557 Janssen) und 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol (13), sowie der Zucker D(-)-Ribose (17) gefunden.

Läßt man WODCA die Ribityl-Amin-Bindung von (21) brechen, so erhält man als Vorstufen 1,2-Diamino-4,5-dimethylbenzol (13) und 1-Chlor-2,3,4,5-tetrahydroxy-pentan (17a)

:

Abb. 38: Synthesebausteine für 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21)
Die Darstellung von (17a) ist sicherlich nicht trivial, wenn man die Stereochemie der Kohlenstoffatome 2, 3 und 4 betrachtet. Auch ist die Verbindung weder im Fluka- noch im Janssen-Chemikalienkatalog erhältlich. Die Transformationssuche "element and ZH exchange" ergibt jedoch 5 Treffer im Fluka-Katalog:

Abb. 39: Treffer der Transformationssuche "element and ZH exchange" mit stereochemischer Bewertung
Hierbei werden ausschließlich Zucker erhalten, die das gleiche Atomgerüst, jedoch unterschiedliche Stereochemie besitzen: Adonit, L(-)-Arabit, D(+)-Arabit und 2 mal Xylit in verschiedenen Qualitäten. WODCA ist in der Lage, die Eignung der einzelnen Treffer als Synthesevorstufe für (17a) aufgrund der Stereochemie der chiralen Kohlenstoffe zu beurteilen. Hierbei werden Kriterien wie Übereinstimmung der Stereozentren, Reaktivität der Verbindungen und mögliche Umwandlungen der Vorstufen zum Syntheseziel herangezogen [27] . Die einzelnen stereochemischen Bewertungen sind zusätzlich in die Trefferliste von Abb. 39 eingetragen (kursive Zahlen unterhalb der Index-Nummer). Mit 2555 erhält Adonit den höchsten Wert, da alle Stereozentren mit der Anfragestruktur übereinstimmen. Die vier anderen Verbindungen erhalten allesamt den Wert 1655, da bei ihnen jeweils ein Stereozentrum von der Anfragestruktur abweicht. Aber selbst Adonit ist als Synthesevorstufe für (17a) problematisch, da regioselektiv eine endständige Hydroxylgruppe in einen Chlorsubstituenten umgewandelt werden müßte, ohne daß eine Reaktion an den anderen Alkoholgruppen stattfindet.

Aus diesem Grunde bietet sich die Verwendung von D(-)-Ribose (17b) an, die bereits die richtige Stereochemie aufweist, gut zugänglich ist und auch leicht über eine Iminbindung an eine Aminfunktion geknüpft werden kann.

Abb. 40: D(-)-Ribose (17b) in der Fischer-Projektion
Problematisch ist das Vorhandensein von zwei Aminogruppen in 1,2-Diamino-4,5-di-methylbenzol (13), da sicherlich auch bei stöchiometrischer Umsetzung der Edukte beide Funktionen reagieren würden und ein Produktgemisch entstünde. Daher ist 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin (3557 Janssen, Seite 60 ) für diesen Syntheseschritt besser geeignet. Die Nitrogruppe verhindert Nebenreaktionen und läßt sich nach erfolgter Umsetzung zum Amin reduzieren. Als Primärprodukt der Umsetzung von 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin mit D(-)-Ribose (17b) entsteht ein Imin. Unter reduzierenden Bedingungen sollte sich jedoch auch sofort Verbindung (21) erhalten lassen (reduktive Aminierung).

4. Syntheseplan für Riboflavin

In den vorangegangenen Abschnitten wurden in einer interaktiven WODCA-Sitzung geeignete Synthesevorstufen für Riboflavin gesucht und auch gefunden. Die für die Retrosynthese obligatorischen strategischen Bindungen wurden teilweise von WODCA bestimmt, im Falle von Iminbindungen jedoch manuell vorgegeben. Die von WODCA gebrochenen strategischen Bindungen ergaben die entsprechenden Synthesevorstufen, die nun in einem Syntheseplan in Vorwärtsrichtung verwendet werden sollen, um eine Darstellung von Riboflavin im Labor aufzuzeigen.

Ausgangspunkt der Synthese ist 4,5-Dimethyl-2-nitroanilin (24), welches unter reduzierenden Bedingungen mit D(-)-Ribose (17b) zu 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21) umgesetzt wird:

Abb. 41: Darstellung von 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21)
Das erhaltene 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21) wird mit Mesoxalsäurediethylester (25) umgesetzt. Die Verwendung des Diesters anstatt der Säure bietet eine Reihe von Vorteilen:

Die Regioselektivität dieses Reaktionsschrittes ist ebenfalls gegeben, da die Iminbildung nur an der primären Aminogruppe von (21), nicht aber an der sekundären stattfinden kann. Ferner kann sich auch nur aus der Estergruppe von (25) eine Amidfunktion bilden, während die Carbonylgruppe von (25) bevorzugt mit einer primären Aminfunktion zu einem Imin reagieren wird.

An dieser Stelle wird auch klar, warum der Ribitylrest bereits in einem frühen Stadium der Synthese an die Aminfunktion von (24) geknüpft worden ist: In (21) liegen nun zwei verschiedene Aminogruppen vor, die ein unterschiedliches Reaktionsvermögen besitzen.

Abb. 42: Darstellung des Ethylesters (18a)
Einen weiteren Grund für diese Reihenfolge der Reaktionsschritte zeigt folgendes Gedankenbeispiel: Es ist sicherlich möglich, als ersten Schritt der Riboflavinsynthese zunächst das Flavingerüst aufzubauen und anschließend D(-)-Ribose an eine sekundäre Aminfunktion zu addieren. Hier kann die Addition jedoch nicht über eine reduktive Aminierung, sondern nur über einen Additions-Eliminierungsmechanismus erfolgen. Dieser setzt jedoch die Überführung der D(-)-Ribose in ihr entsprechendes Acylhalogenid o. ä. voraus, was für die Synthese zusätzliche Reaktionsschritte bedeutet. Ein weiterer Nachteil ist das Vorhandensein zweier sekundärer Aminogruppen im Flavin, so daß bei der Umsetzung vermutlich ein Produktgemisch entstünde.

Als letzter Reaktionsschritt der Riboflavinsynthese muß noch der Aufbau des dritten kondensierten Heteroringes erfolgen. Die Umsetzung des Ethylesters (18a) mit Harnstoff (19) sollte problemlos ablaufen und liefert die Zielverbindung Riboflavin. Nebenreaktionen sind hierbei nicht zu erwarten. Zur Variation der Reaktionsfähigkeit könnte (18a) jedoch auch problemlos in die entsprechende Säure oder das Acylhalogenid umgewandelt werden.

Abb. 43: Aufbau des dritten heterocyclischen Rings und Vollendung der Synthese

5. Die Synthese von Riboflavin in der Literatur

Nachdem nun ein möglicher Laborsyntheseplan für Riboflavin aufgezeigt werden konnte, ist es sicherlich interessant zu sehen, wie gängige Darstellungen in der Industrie ablaufen oder welche Synthesemethoden von R. Kuhn und P. Karrer durchgeführt worden sind. Die Biosynthese soll ebenfalls kurz angeschnitten werden. Das folgende Kapitel gibt hierzu einen kleinen Überblick.

Die industrielle Produktion von Riboflavin stellt eine wichtige Ergänzung zur Gewinnung aus natürlichen Quellen dar. Die Auswahl des Verfahrens ist abhängig vom Einsatzgebiet des Riboflavins. Für die Tierfutterproduktion wird beispielsweise ein bakteriell durch Fermentation gewonnenes Produkt verwendet [28] . Für pharmazeutische Zwecke kann kristallines Riboflavin durch folgendes industrielles Verfahren gewonnen werden, welches auch heute noch Anwendung findet [18] :

Abb. 44: Industrielle Riboflavin-Synthese
Hierbei sind zwei elementare Reaktionsschritte festzuhalten: Durch die Azokupplung von 3,4-Dimethylphenyl(1-deoxy-D-ribit-1-tyl)amin (26) mit Phenyldiazoniumchlorid wird 1-(D-Ribitylamino)-2-phenylazo-4,5-dimethylbenzol erzeugt. Die anschließende Cyclokondensation mit Barbitursäure (27) führt zur gewünschten Verbindung Riboflavin. Auch bei dieser Synthese erkennt man, daß der Ribitylrest bereits zu einem frühen Zeitpunkt an die Aminogruppe geknüpft wird.

Schon in den 30er Jahren beschäftigten sich P. Karrer und R. Kuhn mit der Konstitution und Synthese von Riboflavin. Die folgenden Reaktionen sollen einen Überblick über die verschiedenen Möglichkeiten der Darstellung geben:

Abb. 45: Cyclokondensation von 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21) mit Alloxan (22) [29] .
Die Darstellung des 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzols (21) kann auf verschiedene Weise erfolgen (man beachte die Verwendung des Aminozuckers (17c), der weder im Fluka-, noch im Janssen-Katalog gefunden wird):

Abb. 46: Synthese von 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21) [29] .
Eine alternative Darstellung geht vom o-Dinitroxylol (28) aus. Auch hier wird der Ribityl-rest über einen Aminozucker eingeführt:

Abb. 47: Synthese von 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21) [30]
Eine weitere Darstellungsmöglichkeit von (21) verläuft über das Urethan (29):

Abb. 48: Synthese von 1-(D-Ribitylamino)-2-amino-4,5-dimethylbenzol (21) [31]
Es wurden von Kuhn und Karrer noch eine Reihe weiterer Methoden gefunden, die zum Teil jedoch schlechte Ausbeuten ergeben, so daß sie hier nicht erwähnt werden. Eine Riboflavin-Darstellung, die analog dem in dieser Arbeit entwickelten Syntheseplan verläuft, habe ich in der Literatur nicht finden können.

Zum Schluß soll noch kurz auf die Biosynthese von Riboflavin eingegangen werden, da sie über einen interessanten Mechanismus verläuft. Eine Schlüsselrolle spielt hierbei die Verbindung 6,7-Dimethyl-8-ribityl-lumazin (30), welche aus Eremothecium ashbyii und Ashbya gossypii isolierbar ist und als Vorstufe für Riboflavin dient [21] , [32] . Es hat sich gezeigt, daß alle Kohlenstoffe des o-Xylolringes von Riboflavin aus der Lumazineinheit (30) stammen. Zwei Moleküle 6,7-Dimethyl-8-ribityl-lumazin (30) werden enzymatisch in ein Molekül Riboflavin umgewandelt, wobei ein Molekül 5-Amino-6-ribitylamino-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (31) freigesetzt wird. Diese Reaktion wurde von T. Rowan und H. C. S. Wood auch in vitro durchgeführt [33] :

Abb. 49: Biosynthese des Riboflavins

6. Schlußbetrachtungen

Die interaktive Syntheseplanung von Riboflavin mit dem Programmsystem WODCA hat gezeigt, daß der Synthesechemiker eine Vielzahl von Hilfen erfährt, die es ihm ermöglichen, in kürzester Zeit Synthesepläne für die gewünschte Zielverbindung zu entwerfen. Durch die stark vereinfachte Suche nach geeigneten Ausgangschemikalien konnten so beinahe alle von P. Karrer und R. Kuhn gefundenen Darstellungen nachvollzogen werden.

Die Suchfunktion für strategische Bindungen ermöglichte die Fragmentierung der Zielverbindung in einfachere Synthesebausteine, für die dann Synthesestrategien erarbeitet werden konnten. Daß die hier gefundenen Synthesestrategien zum Teil mit denen von P. Karrer und R. Kuhn übereinstimmen, zeigt die Qualität der WODCA-Syntheseplanung an. Desweiteren wird die Wichtigkeit von Ähnlichkeitssuchen nach Untereinheiten in der Zielverbindung verdeutlicht: Das Erkennen von möglichen Synthesevorstufen in der Zielverbindung liefert den Schlüssel zum fertigen Syntheseplan.



[Top] [Prev] [Next] [Bottom] [Home DissOnline]

matthias.pfoertner@eros.ccc.uni-erlangen.de
Copyright © 1996, Gasteiger et al., Computer-Chemie-Centrum, Institut für Organische Chemie, Universität Erlangen-Nürnberg, All rights reserved.