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III. Die synthetische Zugänglichkeit

1. Einführung und Motivation

In der letzten Zeit hat es einen rasanten Anstieg in der Zahl der 3D-Strukturen von Biomakromolekülen und in der Zahl von Computerprogrammen gegeben, die Verbindungen formulieren, welche spezifisch an solche Makromoleküle mit bekannter 3D-Struktur gebunden werden können. Diese Leistung führte zu einer neuen Herausforderung: Wie können in der Menge der erzeugten Verbindungen diejenigen herausgefunden werden, die relativ einfach zu synthetisieren sind [13] . Das grundsätzliche Problem der synthetischen Zugänglichkeit sollte daher mit den Methoden des Programmsystems WODCA behandelt werden.

2. Lösungsansätze, die das Programmsystem WODCA bietet

WODCA besitzt eine Vielzahl von Molekülsuchverfahren, die dazu geeignet sind, in einem Chemikalienkatalog mit mehreren tausend Verbindungen systematisch solche zu erfassen, die eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit mit einer beliebigen Anfragestruktur aufweisen. Der Grad der Ähnlichkeit kann über das verwendete Suchverfahren bestimmt werden. Werden für zwei verschiedene Anfragestrukturen mit dem gleichen Suchverfahren im gleichen Chemikalienkatalog unterschiedlich viele Treffer erhalten, so kann dies neben anderen Kriterien als Hinweis dafür gewertet werden, daß die Anfragestruktur mit der höheren Trefferzahl die bessere synthetische Zugänglichkeit besitzt.

Für eine konkrete Syntheseplanungsstudie ist natürlich auch ein konkretes Syntheseziel erforderlich. Da dieses aufgrund der Problemstellung nicht vorliegt, wird in der vorliegenden Arbeit ein anderer Ansatz verfolgt. Für die Verbindungsklassen der di-, tri- und tetrasubstituierten Benzole bzw. n-, iso und neo-Pentane werden modellhaft im Janssen-Chemikalienkatalog Transformations- und Substruktursuchen durchgeführt. Durch die Beschränkung auf Verbindungsklassen mit gemeinsam vorhandenen Strukturmerkmalen wird von Anfang an eine gewisse Ähnlichkeit zwischen den einzelnen Vertretern derselben Klasse erzeugt. Dies geschieht im Hinblick auf die zugrundeliegende Fragestellung, denn die spezifisch an einen Rezeptor gebundenen biologisch aktiven Verbindungen weisen auch gemeinsame Strukturmerkmale auf. Die in dieser Arbeit untersuchten Verbindungsklassen dienen daher als Modell für solche Substanzen und es sollen die grundsätzlichen Verfahrensweisen zur Bestimmung der synthetischen Zugänglichkeit aufgezeigt werden.

Es soll nun demonstriert werden, welche Suchverfahren geeignet sind, bei einer Anfragestruktur, die als Stellvertreter einer ganzen Substanzklasse formuliert worden ist, Verbindungen mit spezifischen Eigenschaften zu liefern. Die erhaltenen Treffer sollen dabei exemplarisch auf ihre strukturelle Ähnlichkeit hin überprüft werden und die Zahl der Reaktionsschritte, die zur gegenseitigen Umwandlung notwendig ist, abgeschätzt werden. Über die Anzahl der erhaltenen Treffer, die strukturelle Ähnlichkeit der gefundenen Verbindungen und die chemische Überführbarkeit soll ein Eindruck von der synthetischen Zugänglichkeit vermittelt werden.


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