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V. Synthetische Zugänglichkeit der Pentanderivate

1. Anwendung der Transformationssuchen auf Pentanderivate

Auch die Pentanderivate wurden zur Bestimmung der synthetischen Zugänglichkeit in drei Substanzklassen eingeteilt: n-Pentane, iso-Pentane und neo-Pentane. Da die erschöpfende Behandlung von nichtaromatischen Systemen mit Substruktursuchen nicht praktikabel ist, kamen bei den Pentanderivaten ausschließlich Transformationssuchen im Janssen-Chemikalienkatalog zum Einsatz. Auch hierbei galt natürlich das Prinzip, daß Anfragestruktur und Treffer ausgetauscht werden können, ohne daß sich etwas am Ergebnis der Transformationssuche ändert.

Für die Pentanderivate wurden folgende Transformationssuchen als sinnvoll erachtet:

Als Anfragestrukturen wurden immer die unsubstituierten Kohlenwasserstoffe verwendet, also n-Pentan, iso-Pentan und neo-Pentan. Zur Charakterisierung der verschiedenen Transformationssuchen dienten die folgenden sechs Kriterien:

Auch bei den Pentanderivaten wurde exemplarisch immer nur ein Treffer pro Transformatonssuche und Kriterium aufgeführt. Die Anzahl der Treffer pro Transformationssuche und Anfragestruktur sind jedoch in einer zusätzlichen Spalte vermerkt.

2. Transformationssuchen mit n-Pentan im Janssen-Chemikalienkatalog

Suchverfahren

Anzahl der Treffer

Eigenschaften der Hits mit Beispielen und Index-Nr

Längste C-Kette mit 5 Kohlenstoffen
Ungesättigte C5-Kette möglich
Arylsystem als Teilstruktur möglich
C5-Kette innerhalb eines Ringsystems
Oxidierte C5-Kette
Substituenten an C5-Kette

carbon skeleton

284

#273

-

#354
#36
#60
#2721

reduced carbon skeleton

451

#8220
#7037

-

#1455
#3061
#1483

rings with skeleton

113

#1598

-

#935

-

#143
#2624

reduction total

7

#6668
#6643

-

-

-

-

3. Bewertung der Ergebnistabelle von n-Pentan

Als Anfragestruktur wurde für alle Transformationssuchen n-Pentan (Janssen Index-Nr. 6668) verwendet. Man erkennt sofort, daß die erhaltenen Treffer untereinander viel weniger strukturelle Ähnlichkeit aufweisen als die vorherigen Benzolderivate einer Verbindungsklasse. So kann z.B. bei den 284 Treffern der Transformationssuche "carbon skeleton" die Pentankette Teil eines gesättigten Ringsystems sein oder auch Heteroatomsubstituenten tragen. An den Heteroatomsubstituenten können weitere Phenylringe sitzen, die jedoch nicht trefferbestimmend sind, da sie bei der Transformation und Fragmentierung weniger Gewicht als die Pentaneinheit besitzen und daher vernachlässigt werden (siehe Verbindung 354 nach der Transformation: Toluol besitzt 15 Atome, n-Pentan 17 Atome). Die Pentankette kann auch in einer hoch oxidierten Form vorliegen wie beispielsweise bei Verbindung 60. Diese kann mit LiAlH 4 zum 1,5-Diol reduziert werden, welches mit HBr zu Verbindung 2721 reagiert. Natürlich läßt sich 2721 auf anderem Wege einfacher erzeugen, doch sollen hier nur Syntheseanalogien zwischen ähnlichen Verbindungen einer Verbindungsklasse aufgezeigt werden.

Bei den 451 Treffern der Transformationssuche "reduced carbon skeleton" sind keine Arylsysteme mehr zugelassen, da diese bei der Transformation in Cyclohexylringe überführt würden, die mit 20 Atomen ein höheres Gewicht besäßen als die eigentlich gesuchten n-Pentane. Hierdurch würde die transformierte und fragmentierte Katalogverbindung nicht mehr mit der Anfragestruktur übereinstimmen und es ergäbe sich kein Treffer. Stattdessen kann jedoch bei dieser Transformation die C 5 -Kette auch in einer ungesättigten oder cyclischen Form vorliegen wie z.B. bei den Verbindungen 1455, 7037, 3061 oder 8220 (alle Seite 43 ). Durch katalytische Hydrierung läßt sich hieraus wieder das ursprüngliche C-Gerüst der Anfragestruktur erzeugen.

Die Transformationssuche "rings with skeleton" verhindert, daß die n-Pentaneinheit der 113 Treffer in ein Ringsystem eingebettet ist. Da auch keine ungesättigten n-Pentanketten zulässig sind, weisen die Verbindungen dieser Transformation die bisher größte strukturelle Ähnlichkeit auf. Sie unterscheiden sich nur durch unterschiedliche Substitutionsmuster an der Kohlenstoffkette. Verbindung 1598 stellt einen -Ketocarbonsäureester dar, der in einer zweistufigen Umsetzung aus Verbindung 143 erzeugt werden kann (beide Seite 43 ): Zunächst wird Verbindung 143 zur -Ketocarbonsäure oxidiert und dann mit Butanol zu Verbindung 1598 verestert.

Die Transformationssuche "reduction total" liefert sieben Treffer, die allesamt ein unsubstituiertes, unverzweigtes Kohlenstoffgerüst aufweisen. Die Treffer unterscheiden sich lediglich hinsichtlich der Anzahl und der Stellung der Doppelbindungen und besitzen daher mit Abstand die größte strukturelle Ähnlichkeit von allen Transformationssuchen. Alle Treffer lassen sich über eine katalytische Hydrierung in die Anfragestruktur überführen.

4. Transformationssuchen mit iso-Pentan im Janssen-Chemikalienkatalog

Suchverfahren

Anzahl der Treffer

Eigenschaften der Hits mit Beispielen und Index-Nr

iso-Pentan-Gerüst mit 5 Kohlenstoffen
Ungesättigtes C5-Gerüst möglich
Arylsystem als Teilstruktur möglich
C5-Gerüst innerhalb eines Ringsystems
Oxidiertes C5-Gerüst
Substituenten an C5-Gerüst

carbon skeleton

65

#5121

-

#5643
#586
#3958
#6067

reduced carbon skeleton

92

#5670
#3926

-

#410
#4466
#5654

rings with skeleton

55

#8164

-

-

#3070
#5113

reduction total

5

#5561
#5649

-

-

-

-

5. Bewertung der Ergebnistabelle von iso-Pentan

Als Anfragestruktur wurde für alle Transformationssuchen iso-Pentan (Janssen Index-Nr. 5561) verwendet. Die allgemeinste Transformationssuche stellt mit 92 Treffern "reduced carbon skeleton" dar, da hier das iso-Pentangerüst ungesättigt und Teil eines Ringsystems sein kann (siehe Verbindungen 410 und 4466).

Bei der Transformationssuche "carbon skeleton" weisen sämtliche der 65 Treffer ein gesättigtes iso-Pentangerüst auf, welches jedoch auch in ein Ringsystem eingebaut sein kann (siehe Verbindungen 586 und 5643).

Verbindung 8164 ist ein Beispiel dafür, daß die Anfragestruktur auch mehrfach im Treffer vorhanden sein kann. Die Hydrolyse von 8164 liefert die Anfrageverbindung iso-Pentan und Borsäure. Das Allen 5649 kann durch katalytische Hydrierung in die Anfragestruktur überführt werden.

6. Transformationssuchen mit neo-Pentan im Janssen-Chemikalienkatalog

Suchverfahren

Anzahl der Treffer

Eigenschaften der Hits mit Beispielen und Index-Nr

neo-Pentan-Gerüst mit 5 Kohlenstoffen
Arylsystem als Teilstruktur möglich
C5-Gerüst innerhalb eines Ringsystems
Oxidiertes C5-Gerüst
Substituenten an C5-Gerüst

carbon skeleton

32

#8055
#5995
#7655
#3700
#6645

reduced carbon skeleton

30

#6238

-

#8382
#6644
#6646

rings with skeleton

29

#8059
#6413

-

#1119
#1850

reduction total

0

-

-

-

-

7. Bewertung der Ergebnistabelle von neo-Pentan

Als Anfragestruktur wurde für alle Transformationssuchen neo-Pentan (nicht im Janssen-Katalog enthalten) verwendet. Da im neo-Pentan-Gerüst keine ungesättigten C-C-Bindungen vorkommen können, entfällt in obiger Tabelle die Kategorie "ungesättigtes C 5 -Gerüst möglich". Die Transformationssuche "reduction total" liefert ebenfalls keine Treffer, was bedeutet, daß die Anfragestruktur nicht im Janssen-Chemikalienkatalog enthalten ist. Für diese Transformation stellt neo-Pentan den einzig möglichen Treffer dar.

Die drei Transformationssuchen "carbon skeleton", "reduced carbon skeleton" und "rings with skeleton" führen zu fast identischen Trefferzahlen von strukturell ähnlichen Verbindungen. Die größte Anzahl erzielt die Transformationssuche "carbon skeleton" mit 32 Verbindungen. Danach folgt die Transformation "reduced carbon skeleton" mit 30 Treffern. Die Trefferlisten unterscheiden sich nur durch zwei Verbindungen: 5995 und 6413. Bei der Transformation "reduced carbon skeleton" wird der Benzolring beider Verbindungen in einen Cyclohexanring überführt, der eine größere Gewichtung besitzt als die neo-Pentaneinheiten. Somit fallen beide Verbindungen bei dieser Transformationssuche heraus. Die Trefferliste der Transformationssuche "rings with skeleton" unterscheidet sich in drei Verbindungen von der der Transformationssuche "carbon skeleton". Dieses sind die Verbindungen 3825 (nicht aufgeführt), 7655 und 8382 (beide Seite 47 ). Als gemeinsames Strukturmerkmal weisen alle drei Moleküle eine in einem Acetalring vorliegende neo-Pentaneinheit auf. Da Ringsysteme bei dieser Transformation aufrechterhalten bleiben, werden diese Verbindungen bei der Suche nicht weiter berücksichtigt.

Die Durchsicht der erhaltenen Beispieltreffer zeigt, daß alle Verbindungen relativ leicht ineinander überführt werden können. Da im neo-Pentan alle Methylgruppen identisch sind, können auf radikalischem Wege über eine Halogenierungsreaktion die Alkylhalogenide 6645 und 6646 (beide Seite 47 ) aus der Anfrageverbindung hergestellt werden. Die Hydrolyse im alkalischen Medium führt zu Pentaerythrit (6644). Die äquimolare Umsetzung von 6644 mit Formaldehyd führt zum Acetal 8382. Wird ein Überschuß von Formaldehyd verwendet, so entsteht das Diacetal 7655. Wird Pentaerythrit entwässert, gelangt man zum Dipentaerythrit (3700).

Die vollständige Hydrolyse von Pivalinsäurenitril (8059) ergibt Pivalinsäure {(H 3 C) 3 CCOOH}. Diese läßt sich mit Anthranilsäuremethylester zu dem Amid 5995 umsetzen. Verwendet man statt des Esters p-Nitrophenol, gelangt man zur Verbindung 6413. Eine selektive Reduktion von Pivalinsäure führt zu Pivalinaldehyd (8055). Die katalytische Hydrierung von Pivalinsäurenitril (8059) ergibt das Amin 6238.

Für alle aufgeführten neo-Pentanderivate gelingt somit die chemische Umwandlung der Treffer ineinander. Für diese Verbindungsklasse werden durch die verwendeten Suchverfahren also ausschließlich Verbindungen gefunden, die eine relativ leichte Überführbarkeit ineinander erlauben, was zweifellos die synthetische Zugänglichkeit erhöht. Neo-Pentan erlaubt dies aufgrund der Gleichheit aller Wasserstoffe in den Methylgruppen. Iso-Pentan besitzt hingegen schon zwei verschiedene Arten von Methylgruppen und zusätzlich eine Methylengruppe und eine Methingruppe, während im n-Pentan zwei verschiedene Methylengruppen und zwei gleiche Methylgruppen vorliegen. Reaktionen, die C-H-Bindungen betreffen, führen daher zwangsläufig im Falle von n-Pentanen und iso-Pentanen zu Produktgemischen isomerer Verbindungen.


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