Vernetzte Chemie: 4D-QSAR

Hopfinger et al. haben 3D QSAR Modelle mit einen 4D QSAR Formalismus konstruiert. Dieser erlaubt sowohl konformative Flexibilität als auch Freiheit bei der Zuordnung durch Ensemble-Mittelwertbildung, d.h. die vierte Dimension ist die Dimension dieser Auswahl (Ensembles). Die 4D QSAR Analyse kann als Fortentwicklung der "Molecular Shape Analyse" angesehen werden.
Im 4D QSAR wird ein Gitter eingesetzt, um die Region im 3D Raum zu bestimmen, die für die Bindung verantwortlich wird.
Als zweite Stufe werden die Verbindungen nach spezifischen Atom/Region-Typen entsprechend sieben verschiedenen inter-pharmakophoren Elementen (IPE) aufgeteilt. Die Konformationsprofile von Ensembles (CEP=conformational ensemble profile) werden durch Moleküldynamik-Simulationen (MDS) aufgebaut. Deskriptoren von Gitterzellbesetzungen (GCOD=grid cell occupancy descriptors) werden aufgrund ausgewählter IPEs berechnet. Jede Kombination einer spezifischen Verbindung wird im Referenzgitter angepaßt. Die Häufigkeit eines spezifischen IPE in einer partialen Gitterzelle wird aufgezeichnet. Die Daten der Gitterbesetzungen werden durch PLS reduziert und schließlich kann ein Modell für die restlichen GCODs und den biologischen Aktivitätsdaten etabliert werden.

A.J. Hopfinger, S. Wang, J.S. Tokarski, B. Jin, M. Albuquerque, P.J. Madhav, C. Duraiswami, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10509-10524
A.J. Hopfinger, A. Reaka, P. Venkatarangan, J.S. Duca, S. Wang, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999, 39, 1151-1160
A.J. Hopfinger, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7197-7206
A.J. Hopfinger, J. Med. Chem. 1981, 24, 818-822

BMBF-Leitprojekt Vernetztes Studium - Chemie