Vernetzte Chemie: HYBOT Deskriptoren

Wechselwirkung zwischen Wasserstoff-Bindungs Donoren und Akzeptor-Gruppen in verschiedenen Molekülen spielen eine Schlüsselrolle bei vielen chemischen und biologischen Fragestellungen. Wasserstoffbrücken-Bindungen können mit quantenmechanischen Methoden und empirischen Methoden studiert werden. Ab-initio Methoden erlauben hierbei eine recht genaue Berechnung der Energie und der geometrischen Struktur von kleinen Molekülen. Raevsky et al. entwickelten einen Ansatz, HYBOT (Hydrogen Bond Thermodynamics), um Wasserstoff-Bindungen quantitativ mit empirischen Korrelationstechniken zu beschreiben. Dabei wird die Thermodynamik der Ausbildung von Wasserstoff-Bindungskomplexen berücksichtigt. Die HYBOT Deskriptoren basieren auf 135.000 thermodynamische Messungen von Wasserstoff-Bindungssystemen die in einer Datenbank agbelegt sind.
Die relative Protonen-Akzeptor und Protonen-Donor Stärke von Verbindungen werden durch Gebrauch von normalen Wasserstoff-Bindungen abgeschätzt.
Die freie Energie DG und die Enthalpie DH der Ausbildung von Wasserstoff-Bindungskomplexe ist:

Wobei DS die Entropie der Komplexbildung und T die Temperatur in Kelvin ist.
DG und DH kann durch eine multiplikative Funktion der Wasserstoff-Bindung in verschiedenen polaren und unpolaren Lösungen ausgedrückt werden. Diese sind Faktoren von Enthalpie-Akzeptor E_a, Enthalpie-Donor E_d, freier Energie-Akzeptor C_a und freier Energie-Donor C_d (wobei k₁, k₂ und k₃ [kJ/mol]) Regressionskoeffizient sind).

C_a und C_b werden aufgrund experimenteller Werte von DG abgeschätzt. Als Referenzstandard wird Phenol-Hexamethylphosphorsäuretriamid (Phenol-HMPA) in CCl₄ gewählt. Die freien Energiefaktoren der Wasserstoff-Bindung, C_b und C_a, wurden auf ~2.50 (Phenol) bzw. 4.00 (HMPA) gesetzt. HYBOT Deskriptoren werden erfolgreich angewandt um den Verteilungskoeffizienten logP (n-Oktanol-Wasser) für kleine organische Moleküle mit einer Akzeptor-Gruppe vorherzusagen. Dabei werden Polarisierbarkeit, der Faktor des freien Energie-Akzeptors C_a als auch Eigenschaften der Löslichkeit logS, Permeabilität von Medikamenten (Caco-2, menschliche Haut) berechnet und biologischer Aktivitäten modelliert.

O.A. Raevsky, V.Y. Grigor'ev, D.B. Kireev, N.S. Zefirov, Quant. Struct.-Act. Relat. 1992, 11, 49-63
O.A. Raevsky, V.Y. Grigor'ev, D.B. Kireev, N.S. Zefirov, J. Chim. Phys. 1992, 89, 1747-1753
O.A. Raevsky, Hydrogen Bond Strength Estimation by means of HYBOT. In H. van de Waterbeemd, B. Testa, G. Folkers, Eds., Computer-Assisted Lead Finding and Optimization, Wiley-VCH, Weinheim, 1997, pp. 367-378

BMBF-Leitprojekt Vernetztes Studium - Chemie